Ученые приблизились к тайне долголетия

Ученые из МФТИ совместно с коллегами из США и гонконгской компании Gero, а также Северного федерального университета в Архангельске опубликовали работу, проливающую свет на процесс старения и отчасти объясняющую секрет феноменальной продолжительности жизни у некоторых животных.

В журнале Scientific Reports исследователи представили математическую модель, описывающую поведение так называемой генной сети. Проанализировав поведение этой модели, ученые смогли определить накопление ошибок в механизмах регуляции внутриклеточных процессов и, как следствие, смогли оценить связанную с этим смертность организмов.

Полученные данные свидетельствовали о том, что в большинстве случаев ошибки регуляции накапливаются с возрастом по экспоненте. Это прекрасно согласуется с давно известным законом Гомпертца —правилом, согласно которому смертность (в том числе, у человека) растет с возрастом именно экспоненциально. В то же время авторам статьи удалось учесть и вклад систем репарации, исправляющих ошибки биохимических механизмов; при достаточной их активности можно предотвратить лавинообразный рост числа сбоев и обеспечить то самое феноменальное долголетие, которое уже давно интригует биологов.

Вероятность смерти как функция возраста на примере населения США. График — Wikimedia / Uscitizenjason, перевод подписей —пресс-служба МФТИ.

Долголетие без старения —оно существует

Примером невероятного долголетия служат многие животные. Голые землекопы, Heterocephalus glaber, живующие на востоке Африки подземные грызуны, способны прожить до тридцати лет: в десять раз дольше обыкновенных крыс или мышей! Поскольку продолжительность жизни обычно падает с уменьшением размера, многие ученые считают, что человек, обладающий такими же биохимическими механизмами, мог бы жить и несколько веков, причем не сталкиваясь со старением и вдобавок почти не болея раком.

Черепахи некоторых видов также живут очень долго. Небольшая по размеру, около 25 см в длину, расписная черепаха живет до 60 лет и опять-таки не проявляет признаков старения вплоть до своей смерти. Феномен «пренебрежимого старения» до сих пор не разгадан и поэтому авторы новой публикации даже вынесли его в заголовок —статья называется «Анализ стабильности модельной генной сети связал возрастные изменения, устойчивость клеток к стрессу и пренебрежимое старение».

Подчеркнем, что «стресс» в данном случае следует понимать не в психологическом смысле: речь идет не о нервных потрясениях, а о различных воздействиях, которые способны нарушать работу генной сети. Генная сеть, в свою очередь, представляет собой совокупность генов и белков, которые кодируются этими генами и при этом могут сами влиять на активность генов, то есть на синтез новых молекул белка.

Королева голых землекопов, единственная в подземной колонии самка-производительница. Фото: Jedimentat44 / Flickr

Что такое генная сеть и зачем ее изучают

Самая простая генная сеть может выглядеть так: есть два гена, А и Б, и каждый ген кодирует свой белок. Гены по определению представляют собой участок ДНК, однако одной ДНК для синтеза белков недостаточно. Сначала специальные ферменты копируют информацию с ДНК на промежуточный носитель, рибонуклеиновую кислоту (РНК), потом эта промежуточная молекула РНК попадает на рибосомы, и уже рибосомы синтезируют из аминокислот нужный белок.

Белок может как выполнять в клетке какие-то функции (быть «строительным материалом», ферментом или рецептором на поверхности мембраны), так и взаимодействовать с ДНК, блокируя или запуская процесс копирования с нее информации. Если ген А кодирует белок, который взаимодействует с ДНК в том месте, где располагается ген Б, мы получаем взаимодействие двух генов. Такие связи между генами очень важны для нормальной работы клетки, и это легко показать даже на примере двух гипотетических генов.

Белок, кодируемый геном А может запускать синтез белка Б, позволяя считывать с ДНК нужную информацию. А вот белок Б может, напротив, блокировать доступ к гену А, и в таком случае накопление белка А в клетке окажется ограничено. Как только А накопится слишком много, синтезируемый под его действием белок Б приостановит производство новых молекул А. Если же накопится слишком много Б, то исчезнут необходимые для синтеза Б молекулы белка А — в подобной системе концентрация и А, и Б сама поддерживается в необходимых пределах.

Реальные генные сети включают сотни и даже тысячи генов, причем взаимодействия между ними могут быть гораздо сложнее, чем в примере выше. Сплошь и рядом встречаются ситуации вида «С и D образуют комплекс CD, который запускает экспрессию* E, F и G, при этом G подавляет синтез A, а F отвечает за синтез рецепторов B, которые позволяют клетке реагировать на гормон H и через белки J, K, L и M увеличивать синтез D и G». Схема только известных на сегодня генных сетей, распечатанная на бумаге, займет стену спортзала, и предсказать на ее основе поведение клетки можно только с использованием достаточно мощных компьютеров.

_{*) Экспрессией генов называют синтез кодируемого геном белка.}

Генные сети, совокупность взаимодействий между генами и белками, описывают практически любой важный процесс в организме. Превращение обычной клетки в раковую, самоуничтожение клеток (у опухолевых клеток оно не происходит, отсюда бесконтрольный рост), приобретение стволовыми клетками эмбриона специализации в ходе развития; даже запоминание новой информации мозгом — все это связано с генными сетями.

Фрагмент (!) реальной генной сети. Источник: Hennah, Porteous — «The DISC1 Pathway Modulates Expression of Neurodevelopmental, Synaptogenic and Sensory Perception Genes», PLoS One.

Что моделировали и что получили

В обсуждаемой работе ученые рассмотрели генную сеть, которая изначально пребывает в нормальном состоянии, а потом сталкивается с некими вредными воздействиями и накапливает ошибки. Обратные связи, ограничивающие экспрессию (синтез кодируемого белка) генов перестают работать, появляются ошибки в регуляции работы генов, и синтез нормальных белков становится невозможным: если таких ошибок становится достаточно много, организм умирает. Накоплению ошибок противостоит система репарации (дословно — «починки»), которая есть во всех реальных клетках: большая часть ошибок регуляции устраняется специальными внутриклеточными механизмами.

Исследователи не стали детально моделировать процесс повреждения ДНК радиацией или химически активными веществами, которые образуются в каждой клетке, поскольку для модели это не столь уж важно: важно только то, сколько происходит «поломок», а их причинами для общего моделирования можно пренебречь.

Анализируя поведение модели в разных условиях, авторы исследования получили следующий результат: обычно система репарации способна справится с большинством стрессов (в биохимическом значении слова), однако ошибки все равно накапливаются. Сравнение модели с данными о реальной работе генной сети у мух-дрозофил показало, что в живых организмах должно происходить именно это: чем старше организм, тем сильнее отличается экспрессия генов от той, которая была в молодости. Ученые также подчеркивают, что стресс может вредить не просто всей генной сети, но и механизму репарации, поэтому скорость накопления ошибок еще и возрастает со временем, вышедшие из строя системы «самопочинки» перестают противостоять стрессу.

Впрочем, противостоять лавинообразному росту числа сбоев в генной сети можно несколькими способами —правда, не все из них равноэффективны. Ученые показали возможность существования долгоживущих организмов с очень маленькой скоростью накопления ошибок и, что особенно важно, связали каждый член* в своих уравнениях с той или иной стратегией продления жизни!

_{* Рассмотрим простое уравнение: z = ax + by. Очевидным образом рост z зависит от двух членов и значений коэффициентов a и b; анализируя эти члены можно узнать поведение функции в целом. К примеру, если b — очень большое отрицательное число, в то время как a положительно и невелико, z с ростом x и y будет убывать. А если y отрицательно — то расти при продвижении вниз по оси y.}

Роща Пандо в США — все деревья в ней имеют одинаковый генотип и общую корневую систему, их можно рассматривать как единый организм. Возраст которого оценивается в 80 тысяч лет. Фото: J. Zapell, www.fs.usda.gov.

Как прожить очень долго и не болеть в соответствии с новой моделью

Можно, к примеру, попытаться изолировать гены от воздействий окружающей среды (как это реализовать на практике — отдельный вопрос); однако в этом случае генная сеть все равно со временем проявит изначально свойственную ей нестабильность. Анализ выведенных исследователями уравнений говорит, что лучше найти какой-то иной способ продления жизни. Другое исследование, на которое ссылаются авторы новой статьи, показывает, что мутации в ДНК как таковые вносят от силы несколько процентов в процесс старения: львиная доля приходится не на поломки ДНК, а на сбои в регуляции активности генов.

Более эффективным подходом является уменьшение взаимодействия между белками и ДНК: чем меньше ДНК сталкивается с белками, тем ниже вероятность того, что в ходе этого взаимодействия что-то пойдет не так. У некоторых организмов — включая полученных генноинженерными методами червей Caenorhabditis elegans — эта стратегия реализована, однако ее перенос на человека пока что опять-таки под большим вопросом.

Также можно бороться с «износом» белковых молекул и непосредственно с ошибками в ДНК. Многие организмы, включая уже упоминавшихся голых землекопов, пошли именно по этому пути и достигли выдающихся успехов. Недавние исследования, на которые ссылаются ученые в своей новой статье, продемонстрировали наличие у этих африканских грызунов особо эффективной системы уничтожения дефектных молекул белка: их оперативно расщепляют прежде чем генная сеть успеет дать сбой. А если на уровне отдельной клетки справиться с накоплением ошибок не получается, то можно уничтожать и дефектные клетки: впрочем, такой способ могут себе позволить только многоклеточные организмы.

Круглый червь C.elegans неоднократно модифицировался учеными с целью выяснения роли тех или иных генов в процессе старения. На снимке показан подкрашенный флуоресцентными красителями препарат животного. Фото: National Human Genome Research Institute

Наконец, исследователи указали на связь ошибок с размером генома. Когда генов очень много, высока и вероятность мутации или какого-то иного сбоя. Поскольку многим организмам большое число генов нужно для нормального развития, сокращается не ДНК как таковая, а число активных, то есть экспрессируемых, генов. В наших клетках ДНК содержит порядка 20 тысяч генов, но большинство их «молчит» за ненадобностью: клеткам сердечной мышцы не нужны рецепторы нейронов, а нейронам не нужны те белки, которые обеспечивают сокращение всей клетки под действием нервного импульса. Специализация клеток обеспечивает, в том числе, и профилактику ошибок в генной сети.

Комментарии исследователей

Валерия Коган: «Нам как физтехам очень интересна возможность применить физические методы для биологических задач, решение которых, в перспективе, приведет к разработке принципиально новых лекарств».

Пётр Федичев: «Мы верим, что предложенная модель старения позволит существенно ускорить разработку новых терапий, направленных на существенное увеличение здоровой продолжительности жизни человека».

Пресс-служба МФТИ благодарит исследователей за помощь при подготовке материала.