Борьба человечества с патогенами продолжается, так как микробы находят все новые пути обхода иммунной системы и эффекта лекарств. Поэтому необходимо создавать качественно новые методы лечения и диагностики заболеваний. Исследователи МФТИ и университета «Сириус» с этой целью получили новые наноматериалы на основе ДНК. Они открывают возможность избирательно убивать патогены и раковые клетки, но не здоровые ткани, благодаря решениям логических задач молекулярными компьютерами. Результаты опубликованы в журнале Theranostics.
Физтехи и другие российские ученые продолжают работать над созданием инновационных наноматериалов, в том числе на основе ДНК. Это направление имеет большую ценность для биомедицины, биотехнологий и в целом относится к числу самых перспективных. Проблемой заняты группы ученых из лаборатории нанобиотехнологий МФТИ и направления нанобиомедицины университета «Сириус» под руководством Максима Никитина, доктора физико-математических наук, лауреата Государственной премии Российской Федерации в области науки и технологий 2024 года (на «ЗН» выходило интервью с учёным»).
«Меня как ученого всегда интересовала проблема создания “умных”, я бы даже сказал “интеллектуальных” наноматериалов для терапии,— говорит Максим Никитин.— Основная проблема борьбы с большинством социально значимых заболеваний (например, онкологическими) состоит не только в уничтожении самих злокачественных клеток: они из-за потребности в безудержном делении как раз более уязвимы, чем нормальные клетки. Проблема именно в их избирательном уничтожении. Необходимо как можно меньше повреждать окружающие здоровые клетки и ткани».
Для этого надо хорошо знать метки болезнетворности — ученые называют их биомаркерами. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев единственного и абсолютного биомаркера нет. Патологические клетки отличает целый набор признаков, которые следует рассматривать одновременно. Таким образом, приходится решать задачу вида «если в окружении этой клетки присутствует маркер А, а также обязательно маркер Б, но ни в коем случае не маркер В, то ее надо уничтожить».
(С) — Реализация конъюнкции (логического «И») для молекул InA и InB (D) — Сигнал системы в эксперименте Источник: Vladimir R. Cherkasov et al. / Theranostics 2025, Vol. 15, Issue 16
Коллектив авторов новой статьи предлагает использовать подход, который развивает уже более десяти лет. В 2014 году исследователи выдвинули инновационную концепцию «интеллектуальных» терапевтических наноагентов, способных решать логические задачи и запускать, в зависимости от результата, ту или иную лечебную функцию. Суть той работы — в создании многослойных наноконструкций, которые меняют свою структуру в зависимости от сочетания (профиля) малых молекул в растворе. Эти молекулы заставляют частицу терять внешние слои и переходить из активного в выключенное состояние.
Неактивная конструкция остается практически безвредной и никак себя не проявляет, однако при активации способна, например, убивать те клетки, чей молекулярный «портрет» совпадает с заданным. Важно отметить, что такие наноконструкции можно сделать чувствительными к разным комбинациям определенных молекул (молекулярных входов) в их окружении, что дает возможность создавать логические функции практически неограниченной степени сложности.
Статья 2014 года показала примеры реализации логических вентилей с использованием связей, образованных белковыми молекулами, например антиген—антитело. Затем авторы распространили принцип на другие биомолекулы — нуклеиновые кислоты.
«Интеллектуальный анализ РНК и ДНК не только дополняет иммунохимические подходы высокочувствительными методами детекции вирусов, бактериальных патогенов, онкозаболеваний и так далее. Он приближает нас к решению одной из главных загадок нашего столетия — обнаружению в крови человека большого числа свободно циркулирующих коротких фрагментов ДНК и РНК, чьи функции поначалу откровенно недооценивали. Сейчас же очевидно, что такие последовательности превратились из „биологического шума” в мощный инструмент современной медицины. Они играют важную роль в регуляции генов, межклеточной коммуникации и развитии заболеваний. А изучение таких нуклеиновых кислот открывает новые возможности для неинвазивной диагностики, мониторинга состояния пациентов и даже персонализированной терапии»,— сказал первый автор статьи, кандидат химических наук Владимир Черкасов.
Поначалу переход к новому объекту казался несложным: понятная концепция, удобный объект исследований и так далее. Однако десять лет спустя авторы признают, что над РНК и ДНК пришлось потрудиться.
«Молекула ДНК — идеальный объект для создания сложных логических устройств,— пояснила один из авторов, Елизавета Мочалова.— Легкий синтез, предсказуемая структура и реакционная способность, широкий спектр специфичности (от малых молекул до белков и макромолекул). Но мы столкнулись с проблемами, связанными с поведением ДНК на поверхности наночастиц, и их пришлось преодолевать при разработке наноагентов».
Ученым удалось продемонстрировать четкость срабатывания логических вентилей, в том числе при взаимодействии с раковыми клетками. А главное — показать возможность реализации сложных гейтов (со многим входами) на одной-единственной частице, что является ключевым шагом к созданию терапевтических нанороботов, действующих непосредственно в живом организме. Авторы надеются, что вскоре эта задача будет решена.
Сверху — схемы реализации простейших логических вентилей для четырех элементов; снизу — схемы реализации сложных бинарных операторов
Новая публикация — продолжение цикла исследований в области создания «умных» наноматериалов. Ранее исследователи сумели повысить их чувствительность к молекулярным входам вплоть до очень низких концентраций; увеличили эффективность наноагентов путем «обмана» иммунной системы организма, значительно увеличив продолжительность циркуляции наноагентов в крови, и даже открыли фундаментальные механизмы внутриклеточной регуляции и передачи информации.
