Генная и клеточная терапия — до сих пор штучный товар, несмотря на то что клинические исследования начались еще в 1980-х, первые препараты в Европе и США одобрили в 2010-х, на то что они уже по-настоящему спасают жизни людей. Впрочем, ничего удивительного здесь нет: это самые дорогие лекарства в мире. В чем причина? И что мешает сделать технологии дешевле, а препараты — доступными для массового потребителя?
Сколько стоит чудо-укол
Производство низкомолекулярных лекарств (это большинство таблеток на полке в аптеке) сейчас обходится в копейки, себестоимость биопрепаратов (таких как моноклональные антитела и ферменты) тоже невысока. А вот цена и себестоимость передовой терапии намного выше, так что мало кто ее может себе позволить без помощи страховщиков.
Дороже всех — терапия с использованием стволовых клеток пациента, которые забирают, модифицируют вне организма (ex vivo) с помощью вирусных векторов и вводят обратно. Так устроен, например, «Ленмелди» (для лечения метахроматической лейкодистрофии) — самый дорогой препарат в мире с ценой $4,25 млн за дозу.
Чуть дешевле — генная терапия in vivo. В этом случае генетический материал вводится непосредственно в организм пациента с помощью аденоассоциированных вирусов (AAV). Примеры: «Хемдженикс» (для лечения гемофилии В) стоимостью около $3,5 млн и «Золгенсма» (для лечения спинальной мышечной атрофии) по цене около $2,1 млн.
«Касджеви», первый одобренный препарат в мире для редактирования генома на основе CRISPR/Cas, стоит около $2,2 млн за дозу. Это дешевле, чем «Ленмелди», но все еще значительно дороже большинства CAR-T препаратов.
CAR-T-препараты сейчас — самый массовый продукт генной и клеточной терапии. Их цена в США и Европе варьируется от $373 тысяч до $475 тысяч за курс (чаще всего это одна доза). Для сравнения: типичная рыночная стоимость нового препарата из предыдущего поколения — $80–100 тысяч за годовой курс. То есть чтобы быть доступной для масс, даже самой распространенной генной терапии нужно стать примерно в четыре раза дешевле.
CAR-T — это технология, которая позволяет генетически модифицировать Т-лимфоциты. При этом можно сделать так, чтобы они распознавали конкретный белок в организме, и тем самым натравить их на определенный тип клеток. Сейчас CAR-T чаще всего используют для терапии онкологических заболеваний, причем пока только лейкемий, лимфом и множественной миеломы.
Вопреки распространенному заблуждению, цена напрямую не привязана к себестоимости, пока новое лекарство находится под патентной защитой. Компания-оригинатор и ее инвесторы пытаются отбить стоимость разработки (и затрат на разработку провалившихся проектов) и получить что-то сверху, поэтому цена может быть настолько высокой, насколько за нее готовы платить потребители. Речь идет, конечно, не о пациентах (мало кто может позволить себе лекарство за миллион), а о страховщиках.
Готовность страховых компаний и систем здравоохранения платить обусловливается фармакоэкономическими расчетами. Например, можно сравнить стоимость лечения пациента с врожденным генетическим заболеванием в течение всей жизни и стоимость однократной генной терапии. Самое дорогое лекарство в мире, «Ленмелди», нужно ввести один раз. Если сделать это до появления симптомов, то можно предотвратить развитие болезни, и тогда пациенту не понадобится пожизненная терапия.
В отсутствие препарата пациентам необходимо паллиативное лечение и уход, их стоимость составляет $100–500 тысяч в год, а срок — несколько лет, поскольку многие пациенты с метахроматической лейкодистрофией умирают в детстве. Моделирование Института клинико-экономического анализа показывает, что справедливая цена «Ленмелди» составляет примерно $3,94 млн, что близко к рыночной цене. Кроме того, таких больных немного, и страховые в развитых странах соглашаются оплатить терапию.
Примерно через десять лет после выхода на рынок срок патентной защиты истекает и цена начинает напрямую зависеть от себестоимости. У генных и клеточных терапий она тоже очень высока, но покуда речь идет о редких заболеваниях и цена на лекарства заоблачная, даже себестоимость в несколько сотен тысяч долларов экономически оправдана. Однако со временем препараты генной и клеточной терапии будут применяться все шире, это уже сейчас происходит с CAR-T для онкологических и аутоиммунных заболеваний, а в перспективе возможно генное редактирование для профилактики, например, сердечно-сосудистых заболеваний. И тогда потребуется радикально снизить себестоимость.
Почему так дорого
К сожалению, компании почти никогда не делятся своими данными. Приходится рассчитывать себестоимость косвенно, по средним затратам на производство, поэтому оценки могут сильно отличаться. Так, для «Ленмелди» приводятся оценки от $500 тысяч до $1,5 млн, для «Касджеви» — $400–900 тысяч, а для терапии CAR-T — $60–150 тысяч. Для сравнения: себестоимость производства лекарств предыдущего поколения, например антител — от $100 до $5 тысяч за годовой курс. Правда, есть свидетельства того, что в Китае и Индии CAR-T предлагаются по $40 тысяч и даже дешевле, то есть их себестоимость еще ниже. Однако есть сомнения в том, что их качество на уровне западных продуктов, поскольку именно качество и есть главный драйвер себестоимости.
«Что там такого в этом AAV, я его у себя в лабе за пару сотен баксов сделаю!» — говорили мне некоторые молекулярные биологи. Но один биолог — не то же самое, что целый завод, и к производству генной терапии в полной мере применимо выражение «продукт — это процесс». Это означает, что в ходе производства контролируются тысячи параметров. Например, мало произвести вирусные частицы, нужно еще проверить, сколько среди них пустых капсидов — они для терапии не годятся. Нужно не только получить клетки CAR-T, но и проверить, насколько хорошо они активируются под воздействием антигена. И так на каждом этапе этого длинного процесса начиная от поставок сырья и условий производства и заканчивая специфичными для продукта характеристиками.
Поскольку терапия эта пока что штучная, до сих пор слишком мало усилий было инвестировано в масштабирование и автоматизацию процесса производства. Многие операции делаются только вручную, особенно обеспечение и контроль качества. Кроме того, производство занимает несколько недель, ведь мы имеем дело с препаратами на основе живых объектов, которые нужно вырастить. Неудивительно, что основной вклад в себестоимость передовой терапии вносят зарплаты сотрудников.
Немалую роль также играет стоимость материалов, в первую очередь вирусных векторов. Так, производство AAV очень неэффективно — 50–90% получающихся капсидов пустые, и их приходится отбраковывать. Для производства терапии на основе генного редактирования вирусов не требуется, но там деньги уходят на получение плазмид (кольцевых молекул ДНК, используемых при производстве продукта) и секвенирование нуклеиновых кислот. Чтобы терапия была безопасной, нужно проверить, что продукт не содержит мутаций, которые изменят его свойства или сделают его, например, иммуногенным или онкогенным.
Наконец, логистика тоже вносит вклад в себестоимость: например, одобренные сейчас CAR-T производятся централизованно. Это значит, что клетки пациента нужно сначала доставить в производственный центр, а потом, после всех манипуляций — обратно пациенту.
На чем сэкономить
В каком-то смысле это проблема курицы и яйца: пока каждого продукта нужно 100–1000 доз в год, нет стимулов масштабировать и удешевлять производство. Но что будет, когда потребуются миллионы доз в год? Одна специалистка в области сказала мне, что с существующими технологиями производственные мощности потребовали бы заводов, которые достанут до Луны.
Здесь может быть несколько решений. Первое — можно использовать не аутологичные (выделенные у пациента и модифицированные), а аллогенные, или off-the-shelf («с полки») продукты. Уже предпринималось много попыток сделать аллогенные CAR-T на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, но все они пока оканчивались неудачами. Главная проблема в том, что эти клетки чужеродны, а значит отторгаются организмом реципиента и не успевают выполнить свою терапевтическую функцию. Впрочем, попытки продолжаются. Производство аллогенных клеток так же дорого, как и аутологичных, но из одного запуска можно получить 50–100 доз.
Второй тренд последних лет — получение CAR-T in vivo, когда генетическую конструкцию вводят прямо в организм, и трансформация Т-лимфоцитов в CAR-T происходит уже внутри пациента. Здесь себестоимость можно потенциально снизить на один-два порядка по сравнению с аутологичными CAR-T, но подход пока на ранних этапах клинических исследований.
Впрочем, и для in vivo CAR-T, и для других генных и клеточных терапий, очевидно, нужна оптимизация производственных процессов. Усилия производителей сосредоточены на нескольких направлениях.
Автоматизация, поточное производство и закрытые системы
Современные роботизированные платформы объединяют все этапы — от магнитной сепарации и активации клеток до их генетической модификации и финальной экспансии — в рамках единого программируемого цикла. Интегрированные датчики в режиме реального времени контролируют уровень pH, растворенного кислорода и концентрацию метаболитов, автоматически корректируя подачу питательных сред. Вместо ручного переноса суспензий между центрифугами и инкубаторами система сама управляет потоками внутри одноразовых стерильных картриджей.
Все это существенно снижает затраты на персонал и обеспечение качества — поскольку в автоматизированной системе ниже риск ошибки. А закрытость систем упрощает требования к чистоте помещений, потому что клетки не контактируют с лабораторной средой. Такими разработками занимаются как крупные компании по производству биопрепаратов и передовой терапии, например Lonza и Miltenyi Biotech, так и стартапы, специально созданные под эту задачу, вроде компании Cellares.
Децентрализация и производство «на местах»
Автоматизированные системы можно устанавливать прямо в госпитале, что позволяет сократить логистические расходы. Такие системы разрабатывают Adva, Ori Biotech. Такая модель переносит финальную сборку «живого лекарства» непосредственно в клинику, но вирусные векторы, плазмиды и питательные среды для клеток по-прежнему приходится поставлять с завода в виде готовых наборов. Основная сложность здесь заключается в том, что контроль качества каждой дозы нужно тоже проводить на месте, а значит, госпиталю нужна своя микролаборатория и сертифицированный персонал.
На текущем этапе децентрализация ориентирована преимущественно на CAR-T-терапию, где сокращение времени на логистику и отказ от глубокой заморозки клеток критически важны для выживания пациентов. Но для редких генетических патологий централизованная модель пока экономически более оправдана.
Оптимизация производства: переход к стабильным клеточным линиям
Чтобы повысить эффективность биосинтеза и решить проблему «пустых» капсидов (которых бывает до 50–90 процентов), нужно заниматься инженерией клеточных линий-продуцентов. В классическом протоколе в клетки вводят плазмиду с вирусными генами — но она стоит дорого и быстро разрушается. Вместо этого такие компании, как Asimov и Oxford Biomedica, разрабатывают системы, где все компоненты вируса стабильно встроены в геном клетки-хозяина. Это позволяет превратить производство в непрерывный, контролируемый процесс, сопоставимый по точности с выпуском моноклональных антител. А если эти клетки растить в закрытой системе, то автоматизированный контроль минимизирует количество биологического мусора, упрощает этап очистки и радикально снижает финальную долю брака.
Оптимизация векторов: дизайн капсидов с применением ИИ
Чтобы сделать препарат более эффективным и более безопасным одновременно, используют направленную модификацию оболочки вируса (капсида). Стартапы Dyno Therapeutics, Affinia и Voyager используют алгоритмы машинного обучения, чтобы проанализировать миллионы вариантов аминокислотных последовательностей белков оболочки. Это позволяет создавать синтетические векторы с заданным тропизмом — способностью безошибочно находить клетки целевого органа (например, нейроны или кардиомиоциты), не затрагивая печень и не вызывая агрессивного ответа иммунной системы.
Такая оптимизация не только повышает безопасность терапии, но и позволяет существенно снизить вводимую дозу. А это напрямую уменьшает объем необходимого производства и, как следствие, себестоимость одной инъекции.
A: так это выглядит в обычном вирусе. Цветом выделен один из пептидов: фиолетовый прямоугольник — его часть в глубине капсида, розовый — на поверхности. Каждый шарик — это аминокислота, ниже показано, какие варианты (в буквенном обозначении) в этой позиции вообще возможны.
В: нейросеть для каждой позиции предлагает свои варианты аминокислот. Чем темнее цвет, тем выше вероятность, что с такой заменой капсид не развалится.
Невирусные средства доставки
Липидные наночастицы, вирусоподобные наночастицы, экзосомы, полимеры — все это позволяет устранить самый дорогой материал в производстве передовой терапии, то есть вирусные векторы. Чтобы их вырастить, нужны манипуляции с живыми организмами — клетками-продуцентами, что сразу повышает сложность процессов производства и контроля качества. Пример компаний с инновациями в этой области: Generation Bio, ReCode Therapeutics, Evox Therapeutics, Tune Therapeutics.
Правда, с уже одобренными продуктами есть сложность: если производитель хочет поменять производственный процесс и применить какую-то новую технологию (например, перейти от ручного процесса к автоматизированному), ему придется проводить клинические исследования, чтобы доказать регулятору и специалистам, что свойства продукта от этого не изменились (мы же помним, что продукт — это процесс). Если изменения значительные, то регулятор может счесть продукт новым и потребует доказать, что он так же эффективен и безопасен, как предыдущий, выпущенный на рынок препарат. Поэтому внедрять новые технологии для снижения себестоимости оказывается невыгодно.
Небольшим же стартапам, даже если они разрабатывают новый тип клеток или генной терапии, тоже невыгодно инвестировать в разработку инновационного процесса производства, пока их продукт не прошел клинические испытания и высок риск в них провалиться. Дешевле произвести продукт традиционным способом, а потом уже далеко не всегда удается перейти на новый процесс. Область оказалась в ловушке ручного производства, из которой быстро выйти не получится.
Чего ждут инвесторы
Область генной и клеточной терапии пережила свой бум в 2018–2020 годах. На фоне одобрения первых CAR-T, препарата генной терапии врожденной слепоты «Лукстурна», лекарства от спинальной мышечной атрофии «Золгенсма» казалось, что перспективы рынка — радужные. Бигфарма на волне энтузиазма покупала стартапы в области передовой терапии один за другим, а оценки публичных компаний следующего поколения, генного редактирования, взлетели до нескольких миллиардов, при том что у них еще не было клинических данных.
Во время пандемии ковида надулся большой пузырь, но уже в 2021–2024 годах наступило разочарование и затишье. В США повысили процентную ставку, из-за смены руководства возникла неопределенность в контроле цен на лекарства — на фоне этого из биотеха вообще ушли большие деньги, но особенно несладко пришлось генным и клеточным компаниям с их большими расходами на производство. Некоторые бигфармы, например Takeda, Pfizer, GSK, объявили о полном уходе из этого сектора. Впрочем, научный прогресс при этом на месте не стоял, и лучшим стартапам все равно удавалось собирать венчурное финансирование.
К 2025–2026 году их терпение было вознаграждено: в секторе началась новая волна слияний и поглощений. Бигфарма купила несколько стартапов в области in vivo CAR-T, Eli Lilly приобрела компанию Verve, одного из ведущих игроков в области генного редактирования. Впрочем, оценки публичных компаний сектора пока все равно остаются низкими, а фарма осторожничает.
Ситуация изменится в корне, если удастся снизить себестоимость производства хотя бы до $20 тысяч. В таком случае цена массовых продуктов будет на уровне $100 тысяч — что сопоставимо с инновационными низкомолекулярными лекарствами или биопрепаратами, например антителами от псориаза «Скайризи» или таргетными ингибиторами киназ для лечения артрита и опухолей. Пока этого не произошло, покупают только активы, которые уже имеют клинические данные, а если их нет, можно рассчитывать в лучшем случае на долговременное сотрудничество.
На помощь приходит Китай, который как раз переживает взлет инновационной биофармы. В 2025 году до 40% лицензионных сделок в США были заключены с китайскими компаниями. Благодаря особенностям регулирования в Китае можно гораздо быстрее и проще начать исследование первой фазы, поэтому разработки новых CAR-T и других передовых терапий там сейчас исчисляются сотнями. Ко многим из них доверие невысоко, но, во-первых, уровень компаний в Китае растет — один из семи одобренных сейчас в США CAR-T продуктов разработан китайской Legend Bio. А во-вторых, наличие хоть каких-то клинических данных уже снижает риски для западных компаний.
Осторожно прогнозируя, можно сказать, что с высокой вероятностью на горизонте 5–10 лет цель получить себестоимость ниже $20 тысяч будет достигнута. Сейчас мы стоим на пороге трансформации, которую в свое время прошли антитела. Они тоже были дороги и в производстве, и на рынке, но в течение первого десятилетия XXI века их себестоимость снизилась на два порядка. Эта трансформация стала возможной благодаря переходу от культивирования в небольших флаконах к промышленным биореакторам объемом в десятки тысяч литров. Помогло и создание сверхпродуктивных клеточных линий. В результате выход целевого белка вырос с миллиграммов до 10–15 граммов на литр, что превратило антитела из экспериментального лечения в терапию, доступную миллионам.
Сегодня индустрия клеточной и генной терапии повторяет этот путь. Технологии CAR-T продвинулись по нему дальше прочих, возможно как раз потому, что это самая массовая терапия из одобренных и в масштабирование было уже много инвестировано. Если другие разработки будут пользоваться спросом, то по мере внедрения стандартов автоматизации и высокопродуктивных клеточных линий, достижение планки $20 тысяч станет технологически неизбежным. И тогда через 10–15 лет укол генотерапевтическим препаратом в поликлинике станет реальностью.
