Исследователи Института биофизики будущего МФТИ и Университета «Сириус» открыли фундаментальный принцип, позволяющий биологическим сигнальным системам работать независимо от перепадов температуры и ионной силы среды, и даже использовать эти перепады как «программатор» поведения всей сигнальной системы. Работа двух авторов, Егора Коренкова и Максима Никитина, опубликованная в высокорейтинговом журнале Nature Communications, объясняет, как простые организмы могут выживать при экстремальных перепадах температур. Открытый принцип может способствовать созданию нового поколения биотехнологических процессов, не требующих дорогого климат-контроля, и дает возможность переосмыслить роль повышения температуры при заболеваниях человека. Исследование поддержано РНФ и Минобрнауки РФ.
Абсолютное большинство химических реакций зависит от температуры. Это создает огромные проблемы для клеток, не имеющих внешней температурной стабилизации: белки меняют свою структуру, ферменты — активность, а дуплексы ДНК — свою стабильность. В то же время множество организмов прекрасно существуют, не поддерживая постоянную температуру тела — от микроскопических бактерий до рептилий и рыб. И до сих пор было неясно, почему сложные сигнальные системы этих организмов не «сходят с ума» от постоянных перепадов температур в несколько десятков градусов?
Текущая работа — следующий фундаментальный шаг в направлении, которое Максим Никитин, заведующий лабораторией нанобиотехнологий в МФТИ и руководитель направления Нанобиомедицина в Университете «Сириус» фактически создал своей работой 2023 года. Тогда, в Nature Chemistry он впервые сформулировал и экспериментально подтвердил принцип «молекулярной коммутации». Суть его в том, что сложнейшая обработка молекулярной информации может возникать из одних лишь слабых обратимых взаимодействий «все со всеми» — без центрального «процессора» и независимо от природы молекул.
В текущей работе, развивая открытый в 2023 году принцип, российские ученые показали, что молекулярная коммутация позволяет сигнальным сетям проявлять феномен температурной «самостабилизации» исключительно за счет своей архитектуры (топологии). Иными словами, молекулярно-коммутационные сети могут быть устроены таким образом, что изменения в одних реакциях («компенсаторах») полностью уравновешивает изменения в других и результат работы сети остается правильным при любой температуре.
Удивительно, что такой простой на первый взгляд принцип стабилизации дает поистине потрясающие компенсаторные возможности. Так, на примере модельных сигнальных систем в виде ДНК-логических вентилей авторы демонстрируют, что с помощью всего лишь нескольких компенсаторных реакций можно добиваться стабильной работы таких систем на температурном диапазоне 0,1–50°C. Для понимания масштаба такого диапазона: стабильность каждой отдельной реакции в такой системе (константа равновесия дуплексов ДНК) меняется в среднем более чем в миллиард раз!
Такой результат переворачивает привычную интуицию. Устойчивость системы возникает не из устойчивости ее элементов, а из их согласованной изменчивости.
«Интуитивно кажется, что надежная молекулярная система должна состоять из максимально прочных связей. Мы показали обратное: сеть из слабых, по отдельности крайне чувствительных взаимодействий может сохранять ответ даже тогда, когда параметры каждой связи меняются на многие порядки. Слабость здесь становится преимуществом — она позволяет молекулам перераспределяться так, что температурные эффекты взаимно компенсируются»,— объяснил Егор Коренков, аспирант МФТИ и первый автор статьи.
Но по-настоящему неожиданный результат возник, когда исследователи намеренно отказались от идеальной компенсации. Оказалось, температурную зависимость можно не только подавить, ее можно спроектировать. Так, авторы работы показали, что можно заранее выбрать абстрактную математическую зависимость, например параболу, синусоиду или какую-нибудь более сложную, и почти для любой из них возможно найти молекулярно-коммутационную сеть (например, набор из нескольких взаимодействующих ДНК-цепочек), которая будет иметь ровно такую температурную зависимость с очень высокой точностью.
По сути, температуру удалось превратить из неизбежной внешней помехи в программирующий сигнал: молекулярной системе можно заранее предписать, как именно она должна отвечать на нагрев или охлаждение. При этом ей не требуется ни отдельный терморецептор, ни внешний «процессор» — нужный ответ возникает непосредственно в архитектуре сети слабых взаимодействий.
«То, что разные молекулярные сети, находящиеся в разных клетках организма, могут иметь разные температурные зависимости, дает природе возможность очень точно управлять поведением разных типов клеток исключительно за счет изменения температуры. Так, например, изменение температуры тела человека может быть одним общим сигналом для организма, а молекулярные системы в различных клетках — извлекать из него совершенно разные команды. Например, при заболевании, сопровождающемся изменением температуры, одна клетка может плавно уменьшать уровень экспрессии определенного белка, другая — резко увеличивать его, третья — менять сигнал по гораздо более сложному профилю. То есть речь не просто о привычном принципе “стало горячее — везде включился один и тот же процесс”. Один физический параметр (температура) потенциально может координировать множество разных и сложных профилей молекулярного ответа. Например, мы показали, что выходной молекулярный сигнал можно заставить следовать даже синусоидальной зависимости от температуры. Через регуляцию мРНК (например, механизмы РНК-интерференции) такие сигналы потенциально могут влиять и на уровень синтеза белков»,— прокомментировал Максим Никитин.
Особенно интересна и практическая сторона такого открытия: создание молекулярных биосенсоров и биотехнологических процессов, значительно менее требовательных к строгому контролю температуры и других условий производства. Вместо дорогого оборудования, постоянно поддерживающего неизменные условия, устойчивость можно будет частично заложить непосредственно в архитектуру молекулярной сети.
Для таких процессов, однако, может быть важна не только температура, но и множество других условий, таких как точные параметры раствора, в которых идет биотехнологический процесс. Как оказалось, открытый принцип компенсации может справляться и с такой задачей. Случай нуклеиновых кислот особенно показателен — для них изменение ионной силы влияет на прочность связывания цепей почти полностью аналогично изменению температуры. Благодаря этому исследователям удалось получить сигнальные системы, одинаково хорошо работающие даже при десятикратном изменении важных биологических ионов натрия и магния.
«Наше исследование несет прямой прикладной смысл. Сегодня биотехнологический реактор во многом похож на завод, за которым приходится непрерывно следить извне: поддерживать температуру, состав среды, концентрации веществ и множество других параметров. Живой организм устроен иначе — значительная часть регулирования уже встроена в саму биологическую систему.
Молекулярная коммутация открывает путь к похожему принципу и в искусственных биотехнологических системах. В перспективе можно представить биореактор, у которого значительная часть контроля встроена непосредственно в молекулярные сети: они сами компенсируют изменения среды, сами перестраивают работу системы. Это может сделать производство белков и другие сложные процессы устойчивее, проще и менее зависимыми от непрерывного контроля внешних условий»,— отметил Егор Коренков.
Авторы подчеркивают, что найденный феномен самостабилизации — не финальная точка, а демонстрация масштаба всего нового направления:
«Молекулярная коммутация сегодня — по-настоящему огромное поле для исследований. После нашей первой работы ее начали активно развивать коллективы из ведущих зарубежных институтов, которые пока в основном исследуют уже показанные нами принципы и открывают все новые вычислительные возможности у таких молекулярных систем. Однако мы уверены, что эта область таит в себе еще множество принципиально новых концепций, и показанная в нашей работе самостабилизация — лишь одна из них. Мы очень благодарны Министерству науки и высшего образования Российской Федерации за усилия по развитию этой области и, в частности, за активную финансовую поддержку исследований после выхода первой работы, что во многом сделало возможным это и многие другие еще идущие исследования»,— заключил Максим Никитин.
Научная статья: Korenkov E. S., Nikitin M. P. Enabling molecular signaling with temperature and ionic-strength independence or programmable dependence // Nat Commun 17, 8895 (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-76207-x
