Ученые из Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, НИЯУ МИФИ и МФТИ с коллегами получили сферические наночастицы максена Ti3C2 и показали, что они могут работать как эффективные преобразователи света в тепло для фототермальной терапии рака молочной железы. Работа опубликована в Advanced Functional Materials.
Фототермальная терапия заключается в том, что в опухоль или рядом с ней доставляют частицы, которые хорошо поглощают ближнее инфракрасное излучение, а затем освещают нужную область лазером. Свет проходит через ткани и превращается в тепло именно там, где находятся частицы. Если все работает правильно, опухолевые клетки получают тепловое повреждение, а окружающие ткани страдают меньше.
Главная трудность в такой стратегии состоит не только в том, чтобы найти материал, который ярко «отзывается» на инфракрасный свет. Наночастица должна оставаться стабильной и не изменять свои свойства в биологических жидкостях, не вызывать токсичности сама по себе и при этом попадать в опухолевую ткань хотя бы в количестве, достаточном для локального нагрева выше 42 градусов.
В мире наномедицины форма частицы почти так же важна, как ее химический состав: острые края, вытянутая геометрия, шероховатая поверхность и размер могут менять судьбу частицы в организме, накопление в тканях и токсичность.
Максены, семейство двумерных карбидов, нитридов и карбонитридов переходных металлов, сочетают в себе металлическую проводимость, гидрофильность и сильное поглощение света в ближнем инфракрасном диапазоне. Но классические максены чаще получают в виде тонких неровных листов с высоким размером, похожих на микроскопические чешуйки, что плохо подходит для биологического использования в фототермальной терапии.
Ученые решили изменить не природу материала, а его геометрию. Они превратили слоистый Ti3C2 в наносферы с помощью фемтосекундной лазерной фрагментации пластин в жидкости. Сверхкороткие лазерные импульсы крайне быстро перегревают материал, вызывая микровзрывы и выброс наночастиц в окружение. Жидкая среда быстро отводит тепло и помогает сохранить кристаллическую структуру.
Полученные более мелкие сферические частицы обладали сильным поглощением в инфракрасной области, в то время как использование ацетонитрила в качестве жидкой среды защищало частицы от окисления и образования диоксидов титана.
Электронная микроскопия подтвердила, что частицы действительно стали сферическими, а их характерный размер составил около 27 нм. Рамановская спектроскопия показала, что после обработки химическая структура Ti3C2 сохраняется, а признаки значительного окисления отсутствуют.
Наночастица, которая хорошо выглядит в органическом растворителе, еще не готова к биомедицинской задаче: в физиологических растворах она может агрегировать и потерять полезные свойства. Чтобы этого избежать, авторы покрыли частицы биосовместимой полиакриловой кислотой. Полимерная оболочка придала им отрицательный заряд и защитила от выпадения в осадок.
Дмитрий Дюбо, научный сотрудник лаборатории нанооптики и плазмоники Центра фотоники и двумерных материалов МФТИ, прокомментировал работу так: «Для фототермальной терапии важно не просто создать материал, который хорошо греется под лазером. Нужно, чтобы он сохранял свойства в биологических жидкостях, не проявлял существенной токсичности без внешнего сигнала и давал измеримый терапевтический эффект в организме. Сферические максены Ti3C2 показали все эти качества одновременно».
При облучении лазером с длиной волны 808 нм частицы переводили в тепло 68% поглощенной энергии, а для 1064 нм лазера — 63%. Для материалов, которые используют в фототермальной терапии, это очень высокий показатель. Даже небольшой концентрации частиц — 12,5 мкг/мл — хватало, чтобы за три минуты поднять температуру примерно на 9°C. Такого нагрева уже достаточно, чтобы летально повредить опухолевые клетки.
Но одно дело — нагреть раствор в пробирке, и совсем другое — добиться нужного эффекта в живых клетках.
Юлия Бабкова, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии ИБХ РАН, первый автор исследования, рассказала об экспериментах: «Для нас было важно изучить токсичность и эффективность новых частиц в разных биологических системах. Мы использовали три линии клеток рака человека, а также сфероиды трехмерную систему клеток, имитирующую опухоль. Частицы сами по себе имели маленькую токсичность даже при очень высоких концентрациях. Тем не менее стоило включить лазер, как ситуация резко менялась. Мы достигли полного уничтожения клеток в концентрациях 12,5–25 мкг/мл частиц. С такой эффективностью можно было продолжать исследования на животных и реальных опухолях».
Важно, что клетки погибали главным образом из-за нагрева. Частицы не производили большое количество активных форм кислорода под действием света. Для будущей терапии это может быть преимуществом: активные формы кислорода способны усиливать противоопухолевый эффект, но одновременно могут повышать риск воспаления и побочных реакций в нормальных тканях. В случае сферических Ti3C2 частиц главным механизмом оказался более понятный и управляемый процесс — локальное повышение температуры.
На сфероидах результат был менее выраженным, но достаточным для практического применения. Наночастицы поглощались в основном на поверхности «искусственной опухоли». После облучения лазером они вызывали выраженную гибель клеток, хотя для этого требовалось больше частиц, чем в обычной двумерной клеточной культуре. Это вполне ожидаемо: проникновение частиц в глубокие слои ткани нарушено, и наночастицы сильнее действуют на внешние слои, чем на центр.
После клеточных экспериментов исследователи проверили подход на модели рака молочной железы у мышей. После внутривенного введения частицы быстро выводились из крови и в основном накапливались в печени и селезенке. Однако некоторые частицы все же попадали в опухоль. Более того, концентрация титана в опухолевой ткани оказалось примерно в три раза больше, чем в соседней мышечной ткани. Этого было достаточно.
В опытах на животных одной процедуры облучения хватило, чтобы заметно замедлить рост опухоли. Через 15 дней средний объем опухоли у мышей, получавших наночастицы и лазерное облучение, был в 2,3 раза меньше, чем у животных без лечения. Медианная выживаемость животных увеличилась в 1,4 раза по сравнению с контрольными группами, а у одной мыши опухоль полностью исчезла к концу эксперимента.
Следующие шаги видны из уже полученных результатов. Нужно увеличить накопление частиц в опухоли, сделать распределение внутри ткани более равномерным, провести повторные курсы терапии и исследовать долгосрочные эффекты. Кроме того, сильное поглощение во второй инфракрасной области (1064 нм) открывает возможность работать с длинами волн, которые могут глубже проникать в ткани, а значит, расширять область применения фототермального подхода.
Научная статья: Julia S. Babkova, Ivan V. Zelepukin, Konstantin G. Shevchenko, Gleb V. Tikhonowski, Lyubov V. Gorelik, Anton A. Popov, Anna S. Sogomonyan, Alina Yu. Kapitannikova, Ivan S. Kazantsev, Dmitry V. Dyubo, Daria A. Panova, Daniil I. Tselikov, Anton A. Minnekhanov, Aziz B. Mirkasymov, Georgy A. Ermolaev, Alexander V. Syuy, Gleb I. Tselikov, Aleksey V. Arsenin, Andrei V. Kabashin, Kostya S. Novoselov, Sergey M. Deyev, Valentyn S. Volkov. Shaping Ti3C2 MXene Nanospheres for Precision Near-Infrared Photothermal Therapy. Advanced Functional Materials, 2026; 0:e24090.
DOI: https://doi.org/10.1002/adfm.202524090
Кроме научных сотрудников Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Центра фотоники и двумерных материалов МФТИ и НИЯУ МИФИ в работе принимали участие их коллеги из Университета Уппсалы, компании XPANCEO, Сеченовского университета, King’s College London, Aix-Marseille University и Национального университета Сингапура.
