Каждому по последовательности. Станет ли генная терапия массовой? Три программы испытаний, за которыми мы следим

В 2025 году появились результаты необычных клинических испытаний генной терапии. Люди, на которых ее проверяли, не были безнадежно больны и, вероятно, даже не чувствовали себя плохо. Это совсем не похоже на классическую генную терапию, которая чаще всего — за исключением, пожалуй, рака — имеет дело с тяжелыми врожденными и редкими заболеваниями. Как может выглядеть вмешательство в геном у тысяч и миллионов? Попробуем представить себе, опираясь на три программы клинических испытаний, которые уже начались или вот-вот начнутся.

Повышенный холестерин, счет на миллионы

До того как Хэ Цзянькуй объявил о рождении генетически модифицированных детей, якобы защищенных от ВИЧ, он написал статью о редактировании эмбрионов — мыши, обезьяны и человека. У них он отключал ген PSK9, связанный с обменом холестерина.

Статью Хэ тогда не приняли к печати, и рукопись до сих пор не опубликована, но несложно догадаться, почему он поначалу взялся за этот ген. Высокие концентрации холестерина в крови — одна из причин атеросклероза. При атеросклерозе растет риск сердечно-сосудистых болезней, например инфаркта или инсульта. А сердечно-сосудистые болезни убивают около 20 млн человек каждый год, то есть больше, чем любая другая причина. Если научиться предотвращать ее раз и навсегда, будут и деньги, и слава, а там, глядишь, и до Нобелевской премии недалеко.

Но в 2020 году Международная комиссия по клиническому использованию редактирования генома зародышевой линии человека выпустила рекомендации, в которых — специально для Хэ — подчеркнула, что гиперхолестеринемия не тянет на болезнь, которую однозначно имеет смысл решать на уровне генов. От нее уже есть лечение.

Это статины — таблетки, которые врач назначает, как только понимает, что одним лишь изменением образа жизни пациента обойтись не получится. Статины в ходу уже без малого 40 лет, и поэтому доподлинно известно, что они работают. Они не гарантируют абсолютную защиту от инфаркта или инсульта, но достоверно снижают риск смерти почти у всех, кто их принимает.

Эти аргументы, однако, плохо убеждают людей с повышенным холестерином. Снизить его уровень до желаемого получается примерно у 20% из тех, кому прописывают статины, — чаще всего оттого, что люди их просто не пьют. Их можно понять: до конца жизни нужно регулярно принимать таблетки, у которых, как и у большинства лекарств, есть побочные эффекты.

К тому же не всем людям с гиперхолестеринемией статины помогают. У этой болезни много причин — как часто бывает, смесь генетики и образа жизни. И, например, когда болезнь вызвана мутацией (при семейной гиперхолестеринемии), статины часто работают слабее.

Теоретически генная терапия может решить все эти проблемы разом. Предполагается, что достаточно одной инъекции, и побочных эффектов, характерных для статинов, тоже быть не должно — поскольку генная терапия целится в другие мишени.

Компания Verve Therapeutics работает с геном PSK9 (тем самым, на который надеялся Хэ Цзянькуй). Она начала отключать его с помощью редактора оснований (base editor) еще в 2023 году — и таким образом удалось снизить концентрацию холестерина вдвое. Правда, пока только у людей с семейной гиперхолестеринемией.

Статины влияют на метаболизм стероидов в печени, то есть регулируют входной поток холестерина в кровь. Две самые популярные мишени для генной терапии работают непосредственно с холестерином в крови:

— ген PSK9 влияет на то, как клетки печени забирают холестерин обратно внутрь, — на их поверхности есть рецептор для холестерина, а продукт PSK9 помечает этот рецептор для уничтожения внутри клетки;

— ген ANGPTL3 влияет на транспорт холестерина — его продукт блокирует фермент, который расщепляет липиды в крови, чтобы клеткам было легче их поглощать.

CRISPR Therapeutics, которая с помощью «классических» ножниц CRIPSR/Cas9 отключает ген ANGPTL3, взяла к себе в пробное испытание — скромного размера, всего 15 человек — более разнородную группу участников: семейная гиперхолестеринемия была только у шести, остальным просто не помогали статины. И на этой выборке ученые добились похожих результатов: при максимальной дозе препарата холестерин упал почти вдвое, никаких серьезных побочных эффектов не возникло.

Это, конечно, не означает, что задача решена. Чем больше людей компании начнут привлекать в свои испытания, тем выше вероятность, что побочные эффекты все же проявятся. Например, есть риск, что CRISPR-редактор сработает неаккуратно и попадет не в ту клетку или не на тот ген. Чтобы это исключить, нужно будет наблюдать за участниками испытаний подольше — не год, как это делали Verve, и тем более не два месяца, как у CRISPR Therapeutics, а годы и десятки лет. Почему эти риски не смущают разработчиков генной терапии? Вероятно, потому что они кажутся оправданными на фоне возможной выгоды.

«Генная терапия действительно имеет шанс стать терапией выбора для групп, где статины работают хуже всего. Это пациенты с семейной гиперхолестеринемией, пациенты с полной непереносимостью статинов и пациенты с очень высоким пожизненным риском, например после инфаркта в молодом возрасте, у которых любое снижение приверженности ведет к фатальному исходу. Но для первичной профилактики у людей с умеренным риском и для подавляющего большинства пациентов с гиперхолестеринемией статины останутся золотым стандартом: они предсказуемы, обратимы, дешевы и имеют доказанную эффективность. Генная терапия станет не столько заменой, сколько тяжелой артиллерией для тех, кому статины и ингибиторы PCSK9 не подходят».

Эльвира Хачирова, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней №2 ИКМ Пироговского университета

В мире, только по официальным подсчетам, 35 млн людей с семейной гиперхолестеринемией. И еще немало людей, которые не знают о том, что она у них есть. Плюс еще сколько-то людей с ненаследственной гиперхолестеринемией. И все они — если узнают о своем состоянии и захотят минимизировать риск инфаркта — могут обнаружить, что плохо реагируют на статины. Так что потенциальных потребителей генной терапии — по меньшей мере миллионы.

Такой широкий размах делает генную терапию повышенного холестерина максимально непохожей на классические испытания генной терапии, вроде лекарства для мальчика KJ, чью историю опубликовали буквально за пару месяцев до первых результатов CRISPR Therapeutics. Там один человек — здесь миллионы. Там тяжелая и неизлечимая болезнь — здесь не столько лечение, сколько профилактика, и пациенты, которые могут чувствовать себя абсолютно здоровыми без всякой терапии.

Наконец, там — персонализированное лекарство, а здесь — единый укол для миллионов. Всем людям с повышенным холестерином будут предлагать один и тот же препарат, не взирая на то, чем именно вызвано их состояние. Вместо точных генетических ножниц, которые подобраны конкретному человеку и выключают причину болезни, может получиться еще один аспирин или парацетамол — популярная таблетка, которая игнорирует причину проблемы и работает сразу со следствием.

Ожирение, счет на сотни миллионов

Испытания номер два еще не начались, но о них уже много говорят как в медиа, так и в научном сообществе. Компания Fractyl Health, в отличие от тех, кто работает с гиперхолестеринемией, не пытается найти новое лекарство от распространенной болезни. Она выбрала готовую таблетку и приготовилась зашить ее в геном. Неудивительно, что первой целью стало лекарство-блокбастер — семаглутид (тот самый, который Novo Nordisk продает под названием «Оземпик»).

Fractyl Health идет классическим путем: аденовирусный вектор, который доставляет в бета-клетки поджелудочной железы ген, кодирующий ГЛП-1.

Семаглутид и большинство его аналогов действуют по одному принципу. Они имитируют глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1) и являются его агонистами, то есть связываются с его рецепторами. В норме этот пептид выделяется в кишечнике во время переваривания пищи. Таким образом, агонисты ГЛП-1 имитируют поступление еды.

Предполагается, что попадание будет очень точным — вирус введут с помощью зонда в кишечник рядом с протоком железы, частиц будет мало и они не расплывутся по всему телу, а те гены, что окажутся внутри бета-клеток, будут работать только одновременно с геном инсулина.

Мыши в доклинических испытаниях за три недели потеряли 20% массы тела. Дальше компания рассчитывает перейти к тестам на людях: исследователи получили одобрение от европейского регулятора. Если генная терапия научится справляться с избыточным весом, то ее пользователей может стать гораздо больше, чем в случае с гиперхолестеринемией. Людей с ожирением в мире больше миллиарда, и в одних только США семаглутид и другие агонисты ГЛП-1 принимают более 40 млн человек. И если даже небольшую их долю удастся переманить на сторону генной терапии, разработка может стать прибыльной. А у нынешних агонистов ГЛП-1 есть несколько серьезных минусов.

«Оземпик» и его аналоги — дорогие лекарства. Их нужно вводить с помощью инъекции, на что не все готовы, даже с учетом того, что это всего один укол в неделю. А еще у агонистов ГЛП-1 есть неприятные побочные эффекты, в основном связанные с пищеварительной системой: из-за того что препараты тормозят опорожнение желудка, возможны тошнота, диарея или, наоборот, запор.

Возможно, поэтому люди бросают агонисты ГЛП-1 еще чаще, чем статины. И хотя пока сложно сказать, придется ли пить их пожизненно, сразу много исследований подтверждают: лишний вес и симптомы диабета после отмены семаглутида быстро возвращаются.

Разработка Fractyl Health едва ли избавит людей от побочных эффектов, поскольку они возникают за счет действия ГЛП-1. Но она должна решить проблему приверженности терапии. Правда, здесь возникает другой вопрос — о том, что будет, если принимать агонисты ГЛП-1 в течение всей жизни. Ответ на него в ближайшее время не появится: эти лекарства появились не так давно, и статистика пока не набралась. Обнадеживают разве что наблюдения за мышами, которые не показали никаких долгосрочных проблем.

Правда, долгосрочные проблемы могут возникнуть у самой компании — поскольку их прямые конкуренты тоже не стоят на месте. Фармацевтическая индустрия не только гонится за новыми результатами, но и ищет способ сделать их прием проще и приятнее.

В конце прошлого года FDA одобрила семаглутид в таблетках — минус инъекционный барьер. На рынке уже появились комбинированные препараты, которые действуют не только на рецептор ГЛП-1, но и на другие рецепторы, поэтому работают еще эффективнее. А некоторые компании пробуют сочетать агонисты ГЛП-1 с антителами, чтобы остановить потерю мышечной массы, которая иногда сопровождает резкое похудение. И хотя теоретически каждую из этих таблеток можно так или иначе «зашить» в геном, угнаться за всеми этими инновациями не так просто.

«Семаглутид — первое лекарство такого рода. Он очень несовершенен, в первую очередь это приводит к тому, что большинство пациентов бросают его в первый год приема. Генная терапия может подойти тем, кому не подойдет ни один из препаратов из-за эффективности или безопасности, правда таких препаратов будет больше, чем сейчас, к тому моменту как генная терапия доберется до рынка. И, как мы сейчас видим, ее применение ограничено как ценой, так и нежеланием пациентов рисковать необратимым вмешательством. Так что какой-то рынок у нее будет, но, скорее всего, очень небольшой, по крайней мере, поначалу. Нужны еще какие-то преимущества, но они пока не просматриваются».

Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фонда LanceBio Ventures

Впрочем, проблему регулярного приема семаглутида никто пока не решил, и здесь у генной терапии преимущество есть. К тому же потребителей агонистов ГЛП-1 будет все больше. Уже появились данные, что эти препараты могут оказаться полезны для сосудистой системы, для контроля за давлением и уровнем холестерина в крови, и, возможно, даже для профилактики возрастной нейродегенерации. И по мере того как эти исследования выходят одно за другим, все больше становится желающих попробовать чудо-лекарство просто так.

Так агонисты ГЛП-1 — а вместе с ними и генная терапия, если она научится доставлять их в геном, — из лекарства превращаются в средство профилактики, а из средства профилактики — в универсальный БАД, в элемент здорового образа жизни, в генетический витамин, который предотвращает все и сразу на всякий случай.

Старение, счет на миллиарды

Инициаторы третьих клинических испытаний из компании Life Biosciences замахнулись еще шире: их потенциальная клиентура — каждый человек на земле, доживший хотя бы до средних лет. Хотя в свои испытания они набирают пока только 18 человек с определенными видами глаукомы и нейропатии глазного нерва.

В компании, конечно же, не рассчитывают, что вся планета разом заболеет глаукомой. Ученые просто отрабатывают на такой выборке потенциальное лекарство от старения или по меньшей мере от возрастных болезней. Главная проблема с подобными испытаниями в том, что на языке медицинской бюрократии не существует заболевания под названием «старение». А значит, и проверить лекарство от него невозможно. Зато можно лечить какую-то патологию, которая с возрастом встречается все чаще. И если на этом этапе новая терапия сработает, можно будет прицелиться еще в какую-нибудь болезнь, а там и еще в одну, и так постепенно захватывать рынок, пока медицинское сообщество не признает старение достойной целью.

Глаукома в этом смысле — очень удобная мишень. Это хорошо изученная патология, от которой нет лечения. Отслеживать эффективность терапии можно по размеру поля зрения (к тому же второй глаз остается как контрольный). А безопасность экспериментов обеспечивается тем, что глаз хорошо изолирован от остального организма. Барьер между ним и кровотоком настолько прочный, что его не проходят даже иммунные клетки, а значит, что введено в глаз, то останется внутри глаза. И можно не беспокоиться, что экспериментальное лекарство попадет куда-то еще.

Фармацевтическая компания Life Biosciences на пути к генотерапии старения. Например, прямо сейчас в Гондурасе идет набор в клинические испытания генной терапии против возрастной потери мышц. Организатор, компания Unlimited Bio, полагает, что один из компонентов терапии — VEGF, белок, отвечающий за рост сосудов, — пригодится также против облысения и эректильной дисфункции. А там и до продления жизни недалеко.

Но у Life Biosciences ставки сильно выше. Они согласовали свое испытание с FDA, то есть все будет легально и по высшим американским стандартам. Они пытаются заполучить Илона Маска в качестве инвестора и амбассадора своих проектов. Пока не известно о том, чтобы он финансировал компанию напрямую, но уже начал оставлять многозначительные комментарии в X — что само по себе может помочь компании. Наконец, Life Biosciences собирается использовать модную технологию, на которую возложено очень много надежд — ею занимаются сразу несколько крупных компаний, вроде Altos Labs (их спонсируют Безос и Мильнер), Calico (проект Google), Retro Bio и New Limit, — но которую никому еще не удалось пустить в ход.

Речь об эпигенетическом откате. Этот метод вырос из Нобелевского открытия Яманаки и Такахаши, которые научились из взрослых специализированных клеток делать молодые эмбриональные с помощью четырех генов (факторов Яманаки). В Life Biosciences собираются «откручивать» возраст клеток сетчатки не до нуля, а лишь немного назад (поэтому «откат»), тогда им будет проще восстановиться после травмы, которую им наносит повышенное давление при глаукоме.

Для этого исследователи из Life Biosciences пакуют внутрь аденовирусного вектора нить ДНК с тремя генами: OCT3/4, SOX2, KLF4 (из набора Яманаки исключили один, самый онкогенный), а перед ними находится регуляторная последовательность, которая реагирует на антибиотик доксициклин. Вся эта конструкция вводится уколом в глаз и попадает в клетки сетчатки. А дальше испытуемые принимают доксициклин, и гены начинают работать. Как только они перестанут его принимать, откат должен остановиться. Таким образом можно избежать неконтролируемых клеточных реакций и образования опухолей.

Эта стратегия уже доказала свою эффективность — но только на мышах. Когда у них вызвали глаукому, генная терапия восстановила около половины потерянной остроты зрения. А поскольку на людях никто раньше не проверял ни эти гены, ни эту систему контроля, то гарантий успеха никаких нет. Если же у Life Biosciences все получится, то это будет не просто лекарство для всех и каждого, но и лекарство, которое действует уникальным способом и которое можно масштабировать на самые разные болезни.

«[Настроения в антиэйджинг-сообществе по отношению к генной терапии] в целом оптимистичные, но de facto большинство людей понимают, что ограничений много. Генная терапия точно будет небесполезной, и мы точно начнем таргетно модифицировать сначала клетки иммунной системы (как CAR-T, но in situ). Наверняка мы сможем доставлять какие-то новые механизмы репарации ДНК. Но в первое время эффект от этого будет, скорее всего, небольшой. Дальше есть проблемы доставки — как доставить препарат системно во все клетки? Или хотя бы во все клетки одного органа? Или хотя бы в клетки только одного типа? — и стоимости. Генная терапия станет одним из инструментов, но старение — многофакторный процесс, и одной технологией его не решить».

Алексей Стрыгин, биотех-предприниматель, основатель аналитического центра в сфере долголетия Longevity Economics Institute

Если получится добиться хоть какого-то эффекта, то это можно будет считать шагом к перепрошивке организма и перестройке человеческой биологии. И здесь могут возникнуть уже новые проблемы с регуляторами, на этот раз этические.

Когда Хэ Цзянькуй рассказал, что он отредактировал детей, научное сообщество еще долго вело дебаты о том, как относиться к этому событию, и в итоге во многих странах такого рода эксперименты строго запрещены.

Когда пошли разговоры о том, что агонисты ГЛП-1 можно зашить внутрь генома, ученые задумались о том, не подходит ли это слишком близко к грани между медицинской необходимостью и «улучшением» человека и не стоит ли еще несколько раз подумать, прежде чем выводить такую терапию в массы.

Если эпигенетический откат заработает так, как ожидают его разработчики, он может оказаться прямо на этой грани. Это произойдет не очень быстро, поскольку понадобится долго наблюдать за участниками испытаний, чтобы отсечь побочные эффекты. Так что у нас еще есть время подготовиться, еще есть возможность представить себе самые смелые варианты того, как генная терапия может изменить наш организм, — пока она не запрещена.