Генная терапия уже спасает жизни. Но только немногим из тех, кому не повезло пострадать от редкой болезни. Для того чтобы лекарство мог получить любой в ближайшей поликлинике, нужно, чтобы пациентов стало больше. В этой статье мы размышляем о том, как мы оказались внутри этого замкнутого круга и как из него было бы можно выйти. Первую идею нам подсказал Павел Волчков, руководитель Центра живых систем МФТИ, где разрабатывают генотерапевтические продукты.
Один из людей 2025 года по версии журнала Nature — младенец Кейджей (KJ), который родился с тяжелым неизлечимым заболеванием дефицит карбамоилсинтетазы-1. В его печени не работал один из ферментов белкового обмена, поэтому в крови новорожденного накапливался токсичный аммиак.
Сегодня жизни таких детей пытаются спасти пересадкой печени, и как это нередко бывает в трансплантологических сценариях, половина кандидатов на пересадку до нее не доживают. Родители Кейджея, чтобы не играть в эту рулетку, согласились рискнуть иначе, и мальчик стал реципиентом экспериментальной персонализированной генной терапии. Всем участникам этого эксперимента улыбнулась удача: ученые справились со своей задачей за полгода, и созданный ими трехкомпонентный препарат починил достаточно генов, кодирующих карбамоилсинтетазу-1, в клетках печени ребенка, чтобы та начала справляться с выводом аммиака из организма.
Кейджей — далеко не первый человек на планете, медицинские проблемы которого решили на уровне генома. В 2026 году на рынке лекарственных средств есть соответствующее предложение, хотя варианты все еще можно сосчитать на пальцах. Например, есть «Касджеви» (Casgevy), существуют «Спинраза» (Spinraza) и «Золгенсма» (Zolgensma), эти лекарства уже применяют, о них немало говорят и пишут. То есть эпоха генной терапии, по идее, уже здесь, вот оно, ее триумфальное шествие.
Поставленный перед таким утверждением, Павел Волчков пожимает плечами.
«Ну, может быть, вы и правы, и даже условные старушки на лавочках “Золгенсму” обсуждают, но, боюсь, кроме нее мы в ближайшие годы ничего нового не услышим», — отвечает он оптимистично настроенному корреспонденту «ЗН».
Лекарство-геноредактор, которое получил Кейджей, в самом прямом смысле этого слова исправило причину его недомогания — дефектный ген. Это отличается от того, что делают лекарства ранних поколений: те не действуют на источник болезни, а лишь компенсируют ее последствия. Например, аспирин не устраняет причину воспаления и боли, он только мешает клеткам посылать сигналы бедствия, отчего иммунные и нервные клетки притихают и перестают доставлять дискомфорт больному. Поэтому он поможет при самых разных болезнях, и, строго говоря, не обязательно точно знать, чем болен человек, чтобы его прописать.
В то же время, например, «Золгенсма» снабжает двигательные нейроны рабочей копией гена SMN1 — гораздо более тонкая и точная работа, и подойдет только тем, у кого слабость в мышцах связана с поломкой этого гена. А лекарство Кейджея вообще больше никто никогда не получит — просто потому, что оно никому больше и не поможет. Лекарство, разработанное учеными под началом Федора Урнова (это имя надо запомнить, Урнов — одна из главных фигур в области редактирования генома), работало на уровне индивидуальных особенностей генома реципиента. Инструмент, который доставили в печень Кейджея, называется редактор пар оснований, base editor, это следующий этап развития (или скорее даже вариация) технологии геноредактора CRISPR/Cas9. Он занимался тем, что исправлял конкретную «опечатку» в конкретном месте генома конкретного человека.
Единого определения у генной терапии нет, это массив близких, но не похожих в производстве лекарств. Помимо «классической» генной терапии, в ходе которой человек получает копию нужного гена, есть генная терапия ex vivo, это значит, что сначала у пациента забирают определенные клетки, вставляют в них ген, а затем возвращают. То же справедливо и для геноредакторов, то есть человеку (или в культуру его клеток) вкалывают не ген, а машину для исправления своего гена.
Есть еще ряд технологий, которые мы не склонны относить к генной терапии. Это, например, препараты, работающие с РНК, а не с ДНК. Или олигонуклеотиды, которые блокируют работу определенных генов, но не вносят изменения в саму их последовательность.
«Урнов угробил кучу денег на то, чтобы очередной прецедент сделать, сказать: вот, работает, — отзывается об этом случае Волчков. — Но боюсь, из этого пока ничего не выйдет».
Выживают богатые
Пока одни умилялись спасенному малышу, другие задались вопросом: когда теперь вылечат и всех остальных? Урнов ответил на этот вопрос длинной колонкой в журнале STAT, в которой признался, что сам не знает, когда этого ждать: «Расчет на то, что все эти “академические” лекарства привлекут внимание коммерческого сектора и подтолкнут его включиться в процесс».
Лет пятьсот назад, если вы проснулись наутро в лихорадке, справиться с ней вы могли, испив отвара ивовой коры. Чтобы сделать его, нужно было знать рецепт и иметь доступ к иве, но если вы жили в европейском городе, то это снадобье вы наверняка могли купить (или заказать) у аптекаря. Не то чтобы персонализированное лекарство, по сегодняшним стандартам, но для его производства должен был потрудиться как минимум один специально обученный человек, и стоило это соответствующе. Сто лет назад жизнь стала проще: в той же самой аптеке уже продаются таблетки аспирина (действующее вещество — то же самое, что и у ивового отвара), которые производятся промышленностью и оттого стоят на порядок (а то и несколько) дешевле.
Другой пример: в 1940-е Джордж Оруэлл, заболев туберкулезом, просил знакомого американца раздобыть для него стрептомицин, об успехах испытаний которого в США начали писать в газетах. Стрептомицин Оруэллу, увы, не помог — то ли слишком поздно добрался до писателя, то ли качество «академического» лекарства подвело, но проблему туберкулеза человечество в целом решило именно благодаря этому антибиотику, когда за его производство взялась индустрия.
«Персонализированные препараты вынуждены играть по правилам большой фармы, — объясняет Волчков. — И с очевидностью они неконкурентоспособны по этим правилам. Это соревнование слона и Моськи».
И вот препарат от дефицита карбамоилсинтетазы-1. Это не коммерческий продукт, а демонстрационный. Чтобы он стал коммерческим, ему нужна ниша на рынке, то есть потенциальный мешок с деньгами, который можно будет вычерпать, имея соответствующее лекарство. Но этот мешок слишком мал по сравнению с мешком туберкулеза и уж тем более мешком жара — в год в США на свет появляются единицы детей с таким диагнозом, плюс их болезнь нужно очень рано распознать, и не все они доживут до своей терапии.
Востребованности масштаба аспирина здесь ждать не приходится. Более того, тут речь не идет даже о массовости a la СМА или других орфанных болезней, дорогие лекарства от которых уже есть в клинической практике. Потому что под каждого больного нужно создавать свой геноредактор — и тут, как и в случае с ивовым отваром пятивековой давности, нужны отдельные усилия специально обученных людей.
Американский миллионер Джордж Лопес в 2020 году сообщил, что получил в головной мозг инъекцию новых нейронов, выращенных из его собственных стволовых клеток. Это стоило Лопесу, которому диагностировали болезнь Паркинсона еще в нулевые годы, баснословных денег: ему пришлось взять на себя финансирование всего исследовательского проекта по лечению себя плюс обеспечить проекту юристов для переговоров с американским регулятором. После операции ее спонсор начал плавать и завязывать шнурки. Мораль сей басни не то чтобы удивительна: привилегии и деньги работают на благо тех, у кого есть эти привилегии и деньги.
Итого: у нас есть относительно универсальные генотерапевтические лекарства, которые могут помочь определенным, хотя и немногочисленным, группам людей. Они появились благодаря тому, что молекулярная биология освоила целый букет технологий для работы с геномом человека. Это не конвейерное решение немассовой проблемы — и стоит оттого соответствующе. Казалось бы, здесь нет никакой фундаментальной проблемы, даже напротив: фармакология нового поколения спасает жизни, для спасения которых по определению нужны дополнительные усилия.
Дело в том, что на самом деле это может быть дешевле, по крайней мере если верить людям на переднем крае медико-биологических исследований. Терапия генетических болезней, наверное, никогда не будет стоить столько же, сколько пачка аспирина. Но и стоить тех денег и усилий, что потребовались Джорджу Лопесу, тоже не обязана. Чисто технологических препятствий для того, чтобы уронить стоимость таких лекарств, нет. Именно это продемонстрировала пандемия ковида.
Прорыв
Несколько лет назад миллиарды людей получили инъекцию с чужеродным генетическим материалом. Кому-то досталась чужая РНК, если он привился вакциной Moderna или Pfizer, а кто-то получил и ДНК, если прививался «Спутником V» или вакциной AstraZeneca. При этом функционально вакцинация от ковида работала как целенаправленная неудача генотерапевтического препарата: она форсировала иммунный ответ организма на свое содержимое, в то время как каноническая генная терапия этого должна избежать (если бы иммунитет малыша Кейджея распознал в лекарстве чуждый ему материал, исцеления бы не случилось).
«За время пандемии миллиарды людей подверглись генотерапевтическому воздействию, — говорит Волчков, — то есть практически показали, что в принципе генотерапия может быть не такой уж и плохой».
Антиковидные вакцины, безусловно, были большим коммерческим успехом. Капитализация стартапа Moderna, клиентами которого стали государства, достигла почти $170 млрд на пике. Это выглядело многообещающе для всех, кто занимается доставками какого бы то ни было генетического материала в организм.
Но этого не произошло. Прошло пять лет, и Moderna потихоньку сокращает людей и мощности, которые занимались производством вакцин. Потребность в ковидных вакцинах действительно сократилась, хотя вирус никуда не делся, а продолжает распространяться в популяции и мутирует, порождая новые доминирующие штаммы. Но вот вакцины от них появляются с большим запозданием: последнее обновление вакцины Moderna, рекомендованное на сезон-2025/26, сделано под штамм 2024 года. А компания BioNTech, чью вакцину производит фармгигант Pfizer, только что прервала клинические испытания своей обновленной вакцины (не смогла набрать испытуемых) и собирается останавливать производственные площадки в Германии и Сингапуре.
Волчков объясняет: между продуктом и потребителем, помимо разработчиков и производителей, есть еще кое-что, а именно: законы, призванные защищать потребителей от некачественных продуктов. Это не значит, что законы плохи или больше не нужны. Здоровье обывателя в XXI веке в массе своей обеспечивается промышленным производством низкомолекулярных лекарств, качество и безопасность которых как раз и обеспечивают системы государственного контроля. Просто законодательство меняется следом за практикой, которую оно регулирует.
Парадокс в том, что контроль (максима которого — не трогать то, что уже работает) отсекает не только злокачественные махинации с производственным циклом, но и потенциально выгодные для всех инновации. Первые антиковидные вакцины на базе новых технологий легализовались, оказались и эффективными и прибыльными, но самой легализации не случилось, и брешь, пробитая ковидным прецедентом в законодательстве, затянулась.
«Вакцины у нас не меняются не потому, что мы не умеем их быстро делать, — объясняет Волчков, — а потому что они вынуждены проходить доклинические и клинические исследования, которые должен проходить каждый новый препарат. [И правила сейчас устроены так, что] фактически любая аминокислотная или нуклеотидная модификация в вакцине — и всё, она весь этот путь начинает с начала».
В разгар пандемии большой фарме пошли навстречу. Коронавирусным вакцинам дали зеленый свет и регистрировали в ускоренном порядке (некоторые вакцины, например, получили одобрение даже без третьей фазы испытаний). И это происходило в атмосфере весьма напряженных дискуссий в профессиональном сообществе, ставших тогда достоянием и широкой общественности: оправдан ли риск, и в чем этот риск действительно заключается? Для обновленных вакцин, которые отличаются от предыдущих версий несколькими нуклеотидами, требования вернулись уже к доковидным стандартам.
«И в итоге для производителя получается, что он будет продавать ту же самую вакцину, которую он уже и так продает, вот в чем казус, — объясняет Волчков. — Вы как компания в целом-то не заинтересованы создавать новую вакцину, потому что у вас есть старая, и вы, создав новую, собственную же вакцину просто уберете с рынка, понимаете? Вот вам и финансовая составляющая, о которой постоянно забывают люди, когда спрашивают: а почему же нет новой вакцины?»
Откат
Лекарствам, большинство из которых были изобретены задолго до ковидных вакцин, пробиться еще сложнее. Пациентов не так много, чтобы так просто взять и собрать за пару месяцев данные по тысячам людей (да еще и выделив из них контрольную группу).
«Фактически, чтобы разработать препарат, который будет показан в применении миллиардам людей, и разработать препарат, который будет показан, условно, сотням человек, вы должны потратить примерно равнозначные суммы, — продолжает ученый. — И срок окупаемости у второй терапии большой. Допустим, если мы сделаем свою “Золгенсму” в России, то она окупится примерно за 20–25 лет. И вот нюанс: вы эту “Золгенсму” сделали, а у вас пациентов в России — чуть-чуть. Вы провели клинические испытания — первую, вторую фазу, третью фазу, и у вас пациентов внутри страны буквально уже не будет. И получается, что продавать-то вам ее после того, как вы получите регистрационное удостоверение, просто некому».
А если у вас персонализированное лекарство, то эта картинка мрачнеет пропорционально: откуда взять деньги, чтобы все-таки провести исследование? Можно, например, взять деньги у государства — получить какой-нибудь научный грант. Но гранты, объясняет Волчков, выдаются только на новые разработки. Это означает, что если вы один раз получили исследовательский грант на то, чтобы сделать персонализированное лекарство, то его возможности на этом исчерпаны. Грант для другого пациента с похожей болезнью, но другой мутацией, получить уже не выйдет, поскольку это не новая разработка, а слегка измененная старая.
Можно привлечь частные деньги. Но и здесь все непросто.
«В Америке, — рассказывает Волчков, — одни инвесторы начали, профинансировали, показали хороший результат, перепродали свою долю другим профильным инвесторам, которые на этой фазе специализируются. Дальше пришла большая фарма, а потом IPO. И это уже не специализированные деньги, а непрофильных инвесторов, которые не разбираются в технологиях. Тогда приходит условный Федор Урнов и говорит: мы сейчас на весь мир пошумим. Вот Урнов придумал сделать такую терапию, а Джордж Черч мамонтов придумал воскрешать. [Есть такой стартап Colossal Biosciences, который привлекает деньги на возрождение вымерших видов животных: мамонтов, лютоволков и тому подобных. — «ЗН»]. И то, и другое шумит хорошо, у вас продаются акции, и вы, собственно говоря, окэшились. Вы продали свою генотерапию — или мамонта — за привлеченные деньги на IPO. Можете эти деньги обратно в исследования вложить, а можете, не знаю, остров себе купить. Но второго мамонта или вторую генотерапию вы уже не продадите».
План осады
Отвечая на вопросы обеспокоенных родителей, чьи дети «выстроились в очередь» за малышом Кэйджеем, Федор Урнов обрисовал путь, который мог бы привести их к успеху. Рецепт звучит парадоксально просто: нужно лицензировать у регулятора не препараты, а платформу для их производства. То есть не доказывать раз за разом, что созданная генная терапия будет эффективна и безопасна для конкретного ребенка, а продемонстрировать, что разработанный ими метод позволяет создавать терапии для разных детей, и все они эффективны и безопасны. Такая практика могла бы вернуть биотех в средневековье, где врач (или аптекарь) готовили для своих клиентов персонализированное снадобье. Государство в этой модели не присылает инспекторов на каждом этапе производства, а только гарантирует: аптекарь знает, что делает.
Павел Волчков согласен с тем, что это хороший сценарий решения проблемы. Правда, отмечает он, платформ таких понадобится много.
«У нас есть регуляторы, которые ни в коем случае не захотят вам выдавать таких широких карт-бланшей. [Допустим, вы решили] сделать платформу для онкологии. Минздрав скажет: что это вы, для всей онкологии делаете? Давайте вы сделаете платформу сначала для множественной миеломы, или для колоректального рака — что, в общем-то, и правда, каждый рак исключительно индивидуальный… Но тогда мы будем делать это долго. В любом случае, если мы попытаемся играть в эту игру с тем законодательством, которое у нас есть сейчас, то мы очевидно проиграем».
А это упущенные возможности не только для пациентов, но и для бизнеса. В мире около 350 млн человек с генетическими заболеваниями. Это немало. Все они больны разными болезнями — их не меньше 5 тысяч, и на каждую приходится не так много людей. Но если рассматривать их как отдельные задачи для единой платформы, это может сработать.
Весной 2026 года американский регулятор заявил, что собирается идти по пути, на который рассчитывал Урнов. В конце февраля FDA выпустила новый протокол, который должен ускорить рассмотрение заявок на персонализированную терапию. Правда, зонтики, под которым они планируют собирать генетические болезни, очень маленькие: это должны быть люди с похожими симптомами и механизмами развития болезни. То есть терапия для мальчика с дефицитом карбамоилсинтетазы и бизнесмена с болезнью Паркинсона под ними не уместится. В лучшем случае можно объединить малыша Кэйджея и еще нескольких детей с нарушенным обменом азота.
Волчков считает, что ситуация в ближайшее время не сдвинется с места. Дело при этом вообще не в технологиях, они давно есть, а в лоббировании.
«У кого есть на это деньги? У большой фармы есть деньги, но нет заинтересованности. Рынок уже поделен, бюджет не увеличивается ни в России, ни в США, ни в Европе. И зачем вам переходить в эту сложную персонализированную историю, когда можно продолжать жить на своих суперприбылях от массовых препаратов?»
При этом ученый не теряет надежды. Взлет генной терапии, по его словам, хотя его и сложно датировать, тем не менее неизбежен, поскольку персонализированное лечение всегда точнее массового — оно бьет не в следствие, а в причину, то есть представляет собой настоящее лекарство.
«Как только для генной терапии появится ниша со своими законами, со своей финансово-экономической моделью, она быстро начнет разбухать. И вытеснит классическую фарму, потому что здесь эффективнее, чем там».
Что будет первично: добрая воля регуляторов или чья-то предпринимательская смекалка, которая на уровне реализации конкретного лекарства окажется хитрее легальной системы? Это покажет время — и это время идет прямо сейчас.
