Среди множества молекул и путей регуляции, важных при развитии рака, выделяется путь с участием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Этот белок действует двояко: может как подавлять рост опухолей на ранней стадии, так и стимулировать их развитие и метастазирование на более поздних.
Новое исследование ученых МФТИ показало, что работающая в связке с TGF-β микроРНК (miR-16-1-3p) может одновременно замедлить и рост остеосаркомы, и ее способность образовывать метастазы. Это связано с ее действием на белок MDM2, который контролирует количество белка p53 — «стража генома». Новый результат важен для создания эффективных лекарств от редкого типа рака. Результаты опубликованы в журнале Molecular Therapy: Oncology. Исследование поддержано Российским научным фондом (грант №23-14-00220).
Среди злокачественных заболеваний выделяется остеосаркома, самая распространенная первичная (т. е. не вызванная метастазами) опухоль костных тканей у подростков и молодых людей. До настоящего времени оставалось загадкой, как в развитии этого типа рака участвует белок TGF-β, который, контролируя деление и дифференцировку большинства клеток, задействован в иммунном ответе, развитии рака, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и других патологий.
Важным вкладом в понимание механизмов развития остеосаркомы стало исследование ученых Института биофизики будущего МФТИ, Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ и Института биофизики клетки РАН (Пущино). Ученые хотели выяснить, почему ранее попытки лечения с помощью TGF-β дали противоречивые результаты: одни показали, что он подавляет рост клеток остеосаркомы, другие говорят о стимулирующем действии этого фактора на опухоль и ее метастазирование. С одной стороны, такие расхождения могут быть связаны с использованием разных экспериментальных моделей, на которых проверялись возможности лечения. С другой — это может объясняться двоякой ролью TGF-β в канцерогенезе.
«Сложность терапии остеосаркомы во многом связана с двойственной природой сигнального пути TGF-β. Дело в том, что TGF-β играет двойную роль в процессе развития рака, функционируя как супрессор опухоли на ранних стадиях и приобретая опухолестимулирующие функции на более поздних стадиях развития онкологического заболевания. Эта функциональная двойственность представляет собой серьезную терапевтическую проблему: ингибирование опухолеобразующего механизма TGF-β чревато потерей его способности подавлять рост опухолей на ранней стадии. До недавнего времени механизм и „переключатель”, меняющий характер TGF-β сигнала, оставался неизвестным»,— отметил Денис Кузьмин, руководитель проекта, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.
Положительные и отрицательные эффекты этого фактора связаны с определенными сигнальными путями — цепочками взаимодействующих друг с другом белковых молекул, обеспечивающих тонкую регуляцию внутриклеточных процессов. Именно изучение таких сигнальных путей открывает возможность управления процессом развития рака и создания новых лекарств — модуляторов сигнальных путей. Они помогут, например, включать нужные эффекты (в том числе пути TGF-β) и выключать негативные.
В новой работе физтехи сосредоточились на так называемой сигнальной оси TGF-β — MDM2. В ней помимо упомянутого фактора TGF-β задействованы защищающий от новообразований белок p53 и контролирующий его белок MDM2, который представляет собой фермент E3 убиквитин-лигазу. Знаменитый «страж генома» p53 управляет делением клеток, участвует в ремонте ДНК и при необходимости запускает программируемую клеточную гибель, которая уничтожает поврежденные или злокачественно перерожденные клетки. Тем самым p53 защищает организм в целом от образования опухолей.
При остеосаркоме нередко наблюдается избыток MDM2, что подавляет защитные функции p53 и способствует агрессивному поведению опухоли. MDM2 также может усиливать вызванную TGF-β миграцию клетки и их качественные перестройки (эпителиально-мезенхимальный переход), тем самым увеличивая агрессивность опухоли.
Известно, что этот сигнальный путь контролируется некодирующими РНК (в том числе микроРНК), и понимание их роли может помочь в создании новой терапии. В отличие от матричной РНК, эти небольшие молекулы не несут информации для синтеза белка, а регулируют активность генов за счет связывания и последующей деградации соответствующей им матричной РНК.
В центре внимания ученых оказалась задействованная в том же пути микроРНК с названием miR-16-1-3р. Эта молекула работает в связке с MDM2 и TGF-β, помогая «переключать» соответствующий сигнальный путь из состояния, благоприятного для развития и метастазирования опухоли в прямо противоположное состояние — помогающее лечению.
Ученые использовали в качестве модели линии клеток U2OS и KHOS, исходно выделенные из остеосаркомы человека. Оба типа клеток использовали как в исходном виде, так и с выключенным с помощью генного нокаута геном, кодирующим p53. Для изучения развития рака на молекулярном уровне привлекли широкий спектр методов современной биологии и ксено-трансплантационную in vivo модель на основе куриных эмбрионов. Оказалось, что противоположные эффекты TGF-β пути объясняются состоянием белка MDM2 в конкретной клетке.
«Мы показали, что малая некодирующая РНК miR-16-1-3p, которая подавляет синтез MDM2, выступает в роли естественного тормоза всего негативного сигнала от TGF-β-MDM2 воздействия на р53 и склонности клеток к метастазированию. Искусственно повышая уровень этой микроРНК, мы смогли как бы „перенастроить” сигнал TGF-β, что позволило подавить не только рост, но и метастазирование раковых клеток в усовершенствованной нами in vivo модели. Теперь, вместо того чтобы помогать раку распространяться, TGF-β в присутствии микроРНК стал практически полностью останавливать деление и метастазирование опухолевых клеток, одновременно повышая их чувствительность к традиционной химиотерапии»,— пояснил Сергей Леонов, основной исполнитель проекта, заместитель заведующего лабораторией персонализированной химио-лучевой терапии Института биофизики будущего МФТИ.
В ходе экспериментов на клеточных линиях остеосаркомы и на модели куриного эмбриона исследователям удалось значительно замедлить рост опухоли и существенно подавить ее метастазирование, которое провоцирует сигнал только от TGF-β. А клетки, обработанные miR-16-1-3p и TGF-β1, стали в 13 раз чувствительнее к стандартному противораковому химиопрепарату цисплатину по сравнению с контролем. При этом использование одного TGF-β1 не влияло на чувствительность опухоли к этому препарату.
Это открытие может лечь в основу новой терапевтической стратегии, при которой вместо тотального блокирования сложного сигнального пути появляется возможность управлять его сигналами с помощью малых некодирующих РНК. Такой подход, например, позволяет сохранить защитные эффекты TGF-β сигнальной системы, одновременно лишая опухоль возможности расти и распространяться.
Исследование поддержано Российским научным фондом (грант №23-14-00220).
Научная публикация: Xue W., Wang Y., Smirnova A. V., Malakhov P. A., Pustovalova M., Kuzmin D. V. & Leonov S. (2026). The miR-16-1-3p suppresses proliferation and invasiveness via the MDM2-p53 axis in TGF-β1 signaling in osteosarcoma / Molecular Therapy: Oncology, 34(2), 201249. https://doi.org/10.1016/j.omton.2026.201249
