Биофизики из МГУ им. М.В. Ломоносова и МФТИ с коллегами синтезировали и протестировали соединение, способное эффективно восстанавливать двигательную активность при болезни Паркинсона. Результаты исследования опубликованы в журнале Biochimie.
По данным ВОЗ, за последние 25 лет распространенность болезни Паркинсона в мире удвоилась. В России с диагнозом живут более 200 тысяч человек. Эффективного лечения, способного остановить болезнь, до сих пор не существует.
Болезнь Паркинсона лишает человека способности двигаться из-за гибели нервных клеток. Российские ученые нашли способ если не остановить, то значительно замедлить этот процесс. Они создали молекулу, которая запускает в клетках естественный механизм «внутриклеточной уборки» — удаление химического токсичного мусора, убивающего нейроны.
Этот механизм называется аутофагией. Клетка с его помощью избавляется от поврежденных компонентов: дефектных митохондрий и токсичных белков. Нарушение «клеточной уборки» — одна из главных причин развития болезни Паркинсона.
За основу исследователи взяли синтетическое соединение серратин (AN2) — аналог природного вещества уролитина А, которое содержится в гранатах и клубнике, и уже известно способностью запускать аутофагию. На его базе синтезировали библиотеку из 27 новых молекул.
Лидером среди синтезированных соединений стала молекула ОРА471. В ходе экспериментов на клеточных линиях нейробластомы человека она показала значительно более высокую активность по запуску аутофагии и митофагии по сравнению с исходным серратином, а также более низкую токсичность. Ученые выяснили, что ОРА471 воздействует на митохондрии — энергетические станции клетки, мягко разобщая процессы окисления и выработки энергии. Это запускает сигнальный путь AMPK/ULK1 — один из главных регуляторов аутофагии.
Безопасность нового соединения подтвердили тесты на трех биологических моделях: нематодах C. elegans (круглых червях), эмбрионах рыбок данио-рерио и мышах. Максимально переносимая доза для мышей составила 300 мг/кг веса. Это позволяет отнести ОРА471 к классу умеренно опасных веществ и подтверждает его перспективность для дальнейших исследований.
Главный эксперимент поставили на рыбках данио-рерио. Им ввели нейротоксин МФТП (сокр. от 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) — это вещество вызывает у животных симптомы, похожие на паркинсонизм: рыбы начинают хуже плавать, теряют координацию движений.
«Нам удалось показать, что новое соединение ОРА471 не только малотоксично, но и эффективно восстанавливает двигательную функцию в модели болезни Паркинсона на нематодах. Черви, получавшие токсин, двигались значительно медленнее и хуже контролировали движения. Однако при добавлении ОРА471 их моторные показатели — пройденная дистанция и скорость — возвращались к значениям здоровой контрольной группы. Это говорит о большом потенциале молекулы для дальнейшей разработки терапии нейродегенеративных заболеваний», — рассказала соавтор работы, старший научный сотрудник лаборатории персонализированной химио-лучевой терапии Института биофизики будущего МФТИ Елена Марусич.
По мнению ученых, найденный механизм и безопасность соединения делают ОРА471 перспективным не только для терапии болезни Паркинсона, но и для борьбы с возрастными нарушениями — например, с саркопенией (возрастной потерей мышечной массы), при которой клетки накапливают поврежденные митохондрии.
