В 2018 году китаец Хэ Цзянькуй объявил о радикальном вмешательстве в человеческий геном: с помощью CRISPR/Cas9 он отредактировал несколько эмбрионов на стадии одной клетки, то есть прямо во время оплодотворения, и на свет появились трое детей. Однако этот вид генной терапии так и не стал популярным. За семь с половиной лет не вышло ни одной практической статьи. Это не означает, конечно, что никто не работает над этой технологией. Это означает, что результаты экспериментов больше не публикуют. Мы спросили у Екатерины Померанцевой, генетика-консультанта в Центре генетики человека в Тюбингене, стоит ли рассчитывать на эту технологию и имеет ли вообще смысл улучшать геном на стадии зародыша.
Проблемы с геномным редактированием человеческих эмбрионов многочисленны, регулярно обсуждаются в литературе и пока в основном носят умозрительный характер. Я попробую систематизировать те из них, о которых раздумывала сама. Я не буду касаться технических аспектов: какая молекулярная машинерия точнее и эффективнее, у кого меньше нецелевая активность, а рассмотрю задачу из клинической позиции.
Сложность первая: а надо ли
Давайте посмотрим, как можно планировать деторождение, исходя из цели максимального здоровья потомства. Сытый голодного не разумеет, так что сравнивать возможности надо отдельно среди тех, у кого низкий (средний по популяции) риск рождения тяжелобольного ребенка, и тех, у кого он высокий.
Группа популяционного риска: редактировать или нет
Мы можем внести полезные изменения в геном. Есть некоторое число защитных аллелей, увы, небольшое. Это мутации (генетические варианты), для которых достоверно показана статистическая связь со сниженным риском заболевания и даже иногда объяснение механизма защитного действия. Заболевания, для которых такие аллели нашли, это в основном либо инфекции (ВИЧ, малярия), либо диабет, либо нейродегенеративные заболевания старшего возраста.
От инфекций можно защититься, от диабета есть лечение. То, что развивается у пожилых людей, тоже пытаются лечить, и в любом случае до своей генетической болезни многие не доживут. К тому же каждый такой аллель элиминирует не весь риск болезни, а только часть, связанную с определенным механизмом. Грубо говоря, риск снижается отнюдь не до нуля.
Ценой же улучшайзинга является риск возникновения проблем, связанных с нецелевым повреждением ДНК. Его можно пытаться снизить, но важно понимать, что на практике мы меняем снижение риска контролируемых инфекций и поздно развивающихся заболеваний на нарушения интеллекта и повышение риска развития опухолей.
Только ли их? Нет, конечно. Но эти последствия самые частые. Мы знаем из медицинской генетики, что при синдроме, связанном с нарушением работы большого числа генов, могут встречаться самые разные комбинации симптомов. Проблемы со зрением, иммунитетом, скелетом в любых сочетаниях. Но почти никогда не обходится без нарушения развития интеллекта. Видимо, слишком много генов нужны для его корректного развития, и когда происходят случайные мутации, то они с большой вероятностью оказываются в гене, связанном с мозгом.
И с онкорисками та же логика. Генов, отвечающих за естественные барьеры для бесконтрольного роста клеток, очень много. И нарушение работы в любом из них вызывает каскад событий, который заканчивается появлением опухоли.
Плюс небольшие дополнительные риски, связанные с ЭКО, без которого геномное редактирование эмбриона не сделаешь. Это очень невысокое, но все же реальное увеличение риска болезней импринтинга.
Получается, что мы меняем примерно известный и небольшой риск возникновения относительно нетяжелых заболеваний на неизвестный, но точно повышенный риск тяжелых и в том числе врожденных болезней, в первую очередь — нарушения развития интеллекта.
Группа высокого риска: редактировать или отбирать эмбрионы
Здесь мы думаем о тех, кто уже знает, что риск рождения больного ребенка в их конкретной семье высокий: например 25%, если оба родителя — носители рецессивного заболевания.
Редактирование позволяет снизить риск конкретного заболевания у потомства настолько, насколько эффективен применяемый метод редактирования, и заодно повышает риск вышеописанных случайных повреждений.
Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) позволяет отобрать те эмбрионы, которым досталась комбинация «здоровых» родительских генов. Даже когда в семье не одно заболевание, отобрать из нескольких естественных эмбрионов тот, у которого сложилась благополучная комбинация родительских мутаций, обычно возможно. Исключения есть, например наследственная тугоухость, когда у обоих родителей мутации в обеих копиях генов. Соответственно, у них самих и у всех их детей есть клинические проявления тугоухости.
Таким образом, риск конкретной болезни снижается примерно до нуля (точность ПГТ в нормальном исполнении близка к 100%), а риск дополнительных болезней повышается только на небольшую величину, связанную с ЭКО.
Неудивительно, что желающим поэкспериментировать с генетической редактурой непросто найти достойное заболевание-мишень, лечение которого оправдало бы сопутствующие риски.
Сложность вторая: с чем работать
Казалось бы, получить эмбрионы не так сложно. Берем здоровых молодых женщин с хорошим овариальным резервом, стимулируем суперовуляцию, оплодотворяем полученные яйцеклетки спермой руководителя проекта и экспериментируем. Все подписали информированное согласие, никто не в претензии.
На самом деле, если женщину честно проинформировать, она согласие скорее всего не даст. Стимуляция — хотя и относительно безопасная процедура, для многих женщин весьма неприятная. А вот забор ооцитов — это хирургическое вмешательство с редкими, но серьезными рисками, и желающих делать это ради науки, думаю, не найдется.
Покупать ооциты, то есть заставлять женщину идти на риск ради денег — этический комитет такое не пропустит. Даже если найдется небрезгливый комитет, как потом публиковаться? «Вы создали женщине риск бесплодия ради своей статьи? Она не нужна нашему журналу».
Лишних ооцитов в природе не бывает. Человеческий женский мейоз — очень неэффективный процесс, ооцитов с нормальным числом хромосом, хорошо переживающих криоконсервацию, пациенткам ЭКО самим не хватает. Даже у доноров ооцитов в 25–30% случаев получаются эмбрионы с неправильным числом хромосом. У пациенток клиник ЭКО — в среднем в 50% случаев. Половина ооцитов даже теоретически не может дать благополучную беременность.
Поэтому не верьте рассказам, что кто-то использовал ненужные яйцеклетки после ЭКО. Это были ворованные или купленные яйцеклетки. В лучшем случае — ооциты, которые женщины отдали, думая, что таким образом кого-то спасут от бесплодия. Ооциты, отданные на исследования, — редчайший случай и всегда подозрительный: было ли давление, была ли консультация, была ли оплата.
Получается замкнутый круг: чтобы редактирование имело смысл, нужно сделать его более безопасным. Чтобы редактирование стало безопасным, нужно экспериментировать больше. Но экспериментировать больше нельзя, поскольку не хватает ооцитов — и мы не можем их взять у женщин ради работы над редактированием, которое пока не имеет смысла.
Сложность третья: как оценить риск на практике
Рассуждая о рисках, чаще всего говорят о «побочках» — внесении нецелевых изменений в случайные места генома. Мало просто внедрить недостающий ген, нужно, чтобы он попал либо точно на свое место, либо хотя бы туда, где его микроокружение не содержит таких регуляторных элементов, которые не дадут ему правильно работать или навредят работе окружающих генов. Сейчас нецелевые изменения оценивают главным образом, анализируя, не пострадала ли кодирующая часть генома. В некодирующей мы пока не знаем, что важно, а что нет, но именно там и сидят в основном регуляторные последовательности. Соответственно и оценивать нецелевые изменения в некодирующей ДНК на практике мы можем очень плохо. Это изменится со временем по мере уточнения «карт межзвездного пространства», накопления знаний о некодирующей части генома. Когда-нибудь.
Сейчас же на практике мы имеем клинические кейсы, когда родился тяжело больной ребенок, но механизма катастрофы мы не знаем. Может, это неспецифическое действие препарата. Может, другой механизм. А может, и просто несчастный случай, совпадение, и генотерапия ни в чем не виновата. Так, например, вышло с пренатальным применением препарата от СМА, спинальной мышечной атрофии. Это история не напрямую про редактирование эмбрионов. Но это подробное исследование ребенка, родившегося после внутриутробной генотерапии.
Рисдиплам — низкомолекулярное лекарство, которое влияет на сплайсинг гена SMN2, увеличивает уровень белка SMN у людей со СМА и снижает проявления болезни. <…> Мать принимала рисдиплам перорально по 5 мг ежедневно с 32 недель пяти дней беременности до самых родов — на сроке 38 недель и шесть дней беременности.
Finkel et al., NEJM, 2025
Цель понятна: чем раньше начать лечение, тем эффективнее. У детей с тяжелой формой болезни часть мотонейронов погибает еще до рождения, их, даже если начать сразу после появления на свет, уже невозможно вылечить до конца.
Родился ребенок с нарушением развития. СМА в тяжелой форме у него вроде на момент публикации статьи не было, ее действительно то ли вылечили, то ли сильно замедлили. Зато есть другие проблемы.
Аномалии были замечены в шесть месяцев в виде хаотических движений глазами, слабой фокусировки и правостороннего гемипареза (слабости мышц с одной стороны тела. — «ЗН»). С тех пор она начала самостоятельно сидеть и стоять, но не ползать, ходить вдоль опоры или без нее. <…> Последнее обследование провели, когда пациентке было 18 месяцев. К этому моменту она не освоила некоторые навыки из мелкой моторики, которые, по словам родителей, ей якобы удавались (например, взять подвешенное кольцо или поднести руку ко рту), и навыки восприятия коммуникации (например, ответить на социальное взаимодействие, посмотреть в нужную сторону, указать на части тела), поскольку она не продемонстрировала эти умения во время оценки с помощью теста по шкале Bayley-4.
Finkel et al., NEJM, 2025
Ребенок в 18 месяцев не ходит, не ползает, а главное — не говорит. И это в основной текст не вошло, об этом авторы пишут только в разделе дополнительных материалов. Почему отсутствие речи мне кажется самым важным, потому что остальные симптомы можно списать на недолеченную СМА. Но когнитивное-то развитие при этой болезни страдать не должно. Авторы явно понимали, что с ребенком что-то не так. Пытаясь найти причину нарушения развития, они сделали несколько генетических тестов.
Пациентке провели клинический хромосомный тест на микрочипе, затем панель генов на дистрофию. Результаты были отрицательными. В исследовательских целях мы прочитали геном пациентки и обоих родителей с помощью секвенирования третьего поколения. Никаких генетических вариантов, которые могли бы быть клинически значимы, мы не обнаружили.
Finkel et al., NEJM, 2025
Статья вышла уже год назад. Поскольку ее нет в открытом доступе, и мало кто решил прочесть дополнительные материалы, публичная реакция на нее даже в профессиональном сообществе была основана на хвалебных пресс-релизах. Вышла лишь пара критических отзывов, и то довольно вялых. За год никаких новых сведений о том, как развивается этот ребенок, опубликовано не было.
Генотерапия плода не равна генетическому редактированию эмбрионов, хотя к ним есть общие вопросы. Строго говоря, нам интереснее узнать больше о том, как развиваются люди, родившиеся после эксперимента Хэ Цзянькуя. Но и о них публикаций нет.
