Ученые Института биофизики будущего МФТИ разработали инструмент, который в виртуальной среде позволяет оценить, насколько противоопухолевый препарат будет избирательно действовать на мишень, не затрагивая здоровые клетки организма. На основе компьютерного моделирования они создали рекомендации для создания более безопасных препаратов. Исследование опубликовано в Journal of Molecular Graphics and Modelling.
Многие противоопухолевые ингибиторы воздействуют не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Одна из причин — схожесть белков циклин-зависимых киназ (CDK), которые регулируют деление клеток. Они идентичны почти на 90%. Из-за этого молекулы лекарств часто связываются сразу с двумя белками, что вызывает тяжелые побочные эффекты.
Чтобы понять, как избежать этой проблемы, ученые МФТИ и МГУ построили модели молекулярной динамики, проследив взаимодействие белков и ингибиторов на протяжении 50 наносекунд.
Для исследования выбрали четыре селективных ингибитора CDK2: PF-07104091 (Pfizer), AZD8421 (AstraZeneca), INX-315 (Incyclix Bio) и BLU-222 (Blueprint Medicines).
Ученые проанализировали тысячи белково-лигандных контактов и обнаружили, что среди множества аминокислотных остатков именно два — аланин-31 (A31) и лизин-33 (K33) — влияют на способность ингибиторов различать CDK2 и CDK1.
«Когда молекула лекарства встречается с белком опухолевых клеток CDK2, через остаток лизина-33 она образует прочную связь и фиксируется в белковом “кармане”. А вот с белком здоровых клеток CDK1 связь не образуется. Более того, в CDK1 аланин-31 притягивает ингибитор к себе, сбивает его с правильной траектории и мешает закрепиться. Эти закономерности позволили нам сформулировать рекомендации, которые могут помочь при проектировании новых селективных ингибиторов», — рассказал Филипп Максимов, заведующий лабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств Института биофизики будущего МФТИ.
Полученные результаты сопоставили с опубликованными данными о связи химического строения молекул с их биологической активностью (SAR-анализ). Обе группы данных хорошо согласуются между собой.
«По сути, найденные особенности — это готовая инструкция для создания безопасных ингибиторов CDK2. Например, расчеты показали, что повысить избирательность некоторых молекул может объемная гидрофобная группа для прочного контакта с остатком изолейцином-10. Или, наоборот, ослабить нежелательную связь может полярный атом, направленный на аланин-31», — прокомментировала Елена Петерсен, заместитель заведующего лабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств Института биофизики будущего МФТИ.
Новый подход позволяет еще до синтеза новых соединений оценивать перспективность их структуры в виртуальной среде. Это ускорит разработку новых противоопухолевых препаратов и снизит затраты на их исследования. Следующий этап работы — экспериментальная проверка предложенных рекомендаций и создание новых соединений с улучшенной селективностью.
