Ученые МФТИ научили золотые нанозвезды находить раковые клетки с помощью лектинов — белков, распознающих характерные углеводные структуры на их поверхности. Такой подход позволил обеспечить адресную доставку наночастиц в опухоль и использовать их одновременно для диагностики и фототермической терапии. Исследование проводилось при поддержке Российского научного фонда. Статья опубликована в European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.
«Летом мы ищем звезды в небе, а здесь все наоборот: золотые нанозвезды должны были сами найти свою цель — опухоль. Навигатором для них стали лектины, распознающие своеобразный “сахарный паспорт” раковых клеток. Достигнув опухоли, нанозвезды под действием ближнего инфракрасного света превращают свет в тепло и уничтожают опухолевые клетки. Получилось почти как в названии нашей статьи: сначала сияй, потом сражайся (Shine bright, then fight)»,— рассказала руководитель исследования, д.б.н. Виктория Шипунова, руководитель лаборатории биохимических исследований канцерогенеза МФТИ.
Работа научной группы Физтеха посвящена тераностике — подходу, объединяющему диагностику и терапию опухолей в рамках единой платформы. Одна из главных задач при создании таких систем— научить препарат отличать опухолевые клетки от здоровых и накапливаться именно там, где требуется его действие. Для этого используют молекулярные мишени, которые служат своеобразным «адресом» опухоли.
У разных онкологий набор таких мишеней различается. Например, при выборе терапии рака молочной железы учитывают три ключевых маркера: рецепторы эстрогена (ER) и прогестерона (PR), а также рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Однако при трижды негативном раке молочной железы ER и PR не экспрессируются, а гиперэкспрессия HER2 отсутствует. Поэтому стандартные варианты таргетной терапии, направленные на эти мишени, неприменимы, и исследователям приходится искать другие молекулярные ориентиры на поверхности опухолевых клеток.
«Если у опухоли нет привычных белковых мишеней, это еще не значит, что она становится невидимой. При злокачественном перерождении меняется не только набор белковых рецепторов, но и состав углеводных структур на поверхности клетки. Наша идея состояла в том, чтобы распознать эти изменения с помощью лектинов и использовать их как проводники для адресной доставки наночастиц. Такой подход особенно важен для опухолей, у которых классические терапевтические мишени отсутствуют»,— пояснила Виктория Шипунова.
Для решения этой задачи ученые МФТИ создали тераностический агент на основе золотых нанозвезд. Их поверхность модифицировали лектинами, способными распознавать характерные углеводные структуры на опухолевых клетках. Лектины обеспечивают адресную доставку и удержание наночастиц в опухоли, а золотые нанозвезды поглощают лазерное излучение и преобразуют его в тепло, позволяя визуализировать и разрушать опухолевую ткань.
Золотые нанозвезды синтезировали с использованием цитрата натрия, золотохлористоводородной кислоты, поливинилпирролидона и N,N-диметилформамида. После синтеза частицы очищали центрифугированием, а их размеры и морфологию исследовали с помощью сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии.
Особенно важно было получить частицы заданного размера и формы. Синтезированные наноструктуры имели средний размер 72±18нм и звездчатую форму с острыми выступами. Именно геометрия нанозвезд определяет их оптические свойства и способность эффективно поглощать ближнее инфракрасное излучение. Максимум поглощения должен находиться в пределах «окна прозрачности» биологических тканей — диапазона 650–900 нм, в котором свет слабее поглощается компонентами тканей и может проникать на большую глубину. Это позволяет локально нагревать наночастицы в опухоли, сводя к минимуму воздействие на окружающие здоровые ткани.
Результаты экспериментов показали, что у полученных AuNS два пика поглощения света, преобразуемого в тепловую энергию — 560 и 833 нм (в отличие от наноструктур сферической формы, у который пик поглощения один). Вторая цифра критически важна, поскольку длина волны 833 нм как раз попадает в «окно прозрачности». При лазерном облучении AuNS нагреваются на 23°C, при этом выдерживая многократные циклы нагрева без потери фототермических свойств.
Второй задачей научной группы Физтеха было выявить наиболее эффективный таргетный агент для доставки нанозвезд к раковым опухолям. Общий принцип действия таргетного агента основывался на лектино-гликанном взаимодействии.
Лектины — это белки, способные избирательно связываться с определенными углеводными структурами, или гликанами, на поверхности клеток. При злокачественном перерождении профиль гликозилирования клетки, а именно: состав, строение и расположение поверхностных гликанов, заметно меняется. Поэтому такие структуры могут служить альтернативными мишенями для распознавания опухолевых клеток, в том числе при отсутствии привычных белковых маркеров.
Ученые исследовали шесть лектинов растительного происхождения, различающихся по специфичности к углеводным структурам:
- SBA — агглютинин соевых бобов, распознающий галактозу и N-ацетилгалактозамин;
- AAL — лектин алеврии оранжевой, связывающий фукозу;
- LCA — агглютинин чечевицы, распознающий маннозосодержащие структуры;
- PNA — агглютинин арахиса, связывающий галактозосодержащие гликаны;
- UEA — агглютинин улекса европейского, распознающий α-L-фукозу;
- WGA — агглютинин зародышей пшеницы, связывающий N-ацетилглюкозамин и сиаловую кислоту.
При внутривенном введении наночастицы неизбежно контактируют с эндотелиальными клетками, выстилающими стенки сосудов. Поэтому исследователям было важно найти лектин, который не просто хорошо связывается с опухолевыми клетками, но и способен отличать их от эндотелия. Это позволяет уменьшить неспецифическое удержание наночастиц в сосудах и повысить эффективность их доставки в опухоль. Для сравнения: все шесть конъюгатов золотых нанозвезд с лектинами пометили флуоресцентным красителем и инкубировали с опухолевыми и эндотелиальными клетками. Интенсивность связывания оценивали методом проточной цитометрии. Наибольшую селективность показал конъюгат AuNS-SBA: нанозвезды, модифицированные агглютинином соевых бобов, связывались с опухолевыми клетками значительно эффективнее, чем с клетками эндотелия.
Затем ученые проверили, действительно ли AuNS-SBA распознают опухолевые клетки за счет взаимодействия с гликанами, а не просто неспецифически прилипают к их поверхности. Дополнительные эксперименты подтвердили специфичность этого связывания. Более того, нанозвезды не оставались на клеточной мембране: уже через 30 минут после начала инкубации их обнаруживали внутри опухолевых клеток.
Следующим этапом стали эксперименты на мышах с солидными опухолями. С помощью оптической томографии исследователи проследили путь флуоресцентно-меченых AuNS-SBA в организме и убедились, что конъюгаты достигают опухоли и накапливаются в ней. Как и многие другие наночастицы, значительная часть золотых нанозвезд задерживалась в печени, до 46%. При этом около 20% регистрируемого сигнала приходилось на опухоль, чего оказалось достаточно для выраженного терапевтического действия.
После того как нанозвезды накопились в опухоли, ее облучали лазером в ближнем инфракрасном диапазоне. Частицы поглощали свет и превращали его в тепло: температура опухоли повышалась на несколько градусов, тогда как окружающие здоровые ткани практически не нагревались.
Результат оказался впечатляющим: после одной инъекции AuNS-SBA и одной процедуры фототермической терапии к 18-му дню эксперимента подавление роста опухоли достигло 100%. Иными словами, адресная доставка позволила нанозвездам выполнить обе задачи: сначала обозначить место опухоли, а затем точечно воздействовать на нее с помощью света.
«Сегодня адресную доставку противоопухолевых агентов чаще всего связывают с моноклональными антителами, распознающими белковые рецепторы. Однако поверхность опухолевой клетки содержит не только белковые, но и углеводные мишени. Мы показали, что лектины могут выступать в роли эффективных адресующих молекул и обеспечивать доставку наночастиц к опухоли за счет распознавания измененного профиля гликозилирования. Такой подход не заменяет антитела, но существенно расширяет набор инструментов для создания таргетных систем, особенно для опухолей без подходящих белковых мишеней»,— отметила Виктория Шипунова.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект 22-73-10141-P и 25-25-00733).
Научная статья: O. Kolesnikova, A. Pushkarev, M. Nikitin, A. Sizikov, V. Shipunova / Shine bright, then fight: lectin-decorated gold nanostars for cancer theranostics // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2026. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2026.115126
