Коллектив российских ученых опубликовал обзор научных исследований, посвященный поведению белков шаперонов в тканях головного мозга, поврежденных ишемией (недостатком кровоснабжения). Основное внимание было уделено внутренней защите белков от окислительного процесса, а также их работе в фазе реперфузии — комплекса клинических проявлений восстановления кровообращения. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Molecular Neuroscience.
Инсульт — опасная и распространенная патология мозга, одна из ведущих причин смертности и инвалидности во всем мире. По данным Всемирной организации по борьбе с инсультом за 2019 год число новых случаев ишемического инсульта составило 7 630 803, что близко к численности населения Гонконга. Число людей, перенесших хотя бы один инсульт, достигло 77 192 498, что приближается к численности населения Германии.
Ишемический инсульт вызывает прогрессирующее поражение сосудов сердечно-сосудистой системы. С точки зрения эволюции инсульт — болезнь-невидимка, так как поражает людей преимущественно после окончания репродуктивного периода, что позволяет генам, повышающим вероятность инсульта, передаваться потомству. Однако при ишемии клетки мозга в качестве реакции на серьезную нехватку кислорода применяют самые разнообразные механизмы. Во-первых, эти механизмы подразумевают быстрый переход на анаэробные (бескислородные) пути выработки АТФ — аденозинтрифосфата, основного источника энергии клеток. Происходит общее снижение энергозатрат. Во-вторых, клетка задействует системы, сохраняющие структурную целостность, которой угрожает накопление водорода H⁺, кальция Ca²⁺ и избыточное образование свободных радикалов.
Для организма одной из основных задач во время ишемии является сохранение целостности синтезированных белков, поскольку функционирование протеома (совокупность белков, производимых клеткой) является ключевым фактором, определяющим все клеточные процессы, в том числе и ее восстановление. Молекулярные помощники, способствующие сохранению целостности белков как в физиологических, так и в патологических условиях, называются шаперонами.
Шапероны включают в себя более 300 белков, образующих несколько обширных семейств и суперсемейств в соответствии с особенностями и функциями их членов. Наиболее изученные из них, белки теплового шока (HSP), которые имеют долгую историю. Их открыли в 1960-х годах, а первые клинические испытания препаратов, регулирующих HSP, стартовали в начале 2010-х.
В целом функции шаперонов особенно важны для клеток мозга, которые являются очень сложными с точки зрения структурной и функциональной организации. Известно, что молекулярные шапероны оказывают благотворное влияние при многих заболеваниях мозга, включая ишемический инсульт. Однако остается неясным, оказывают ли они антиоксидантную защиту при инсульте и каким образом.
«Наша работа посвящена общему обзору функционала и поведения достаточно большого класса белков — шаперонов. Отдельные белки этого класса были известны давно. Но именно сейчас у нас есть возможность рассмотреть их все как нечто схожее, как единый класс. Например, поделить их на функциональные группы и определить их поведение в зависимости от ситуации. Это позволит ответить на основной вопрос: какие белки этого большого класса будут активированы и иметь значение в разных механизмах, одновременно протекающих в поврежденных сердечных тканях», — рассказал об исследовании Давид Наимзада, научный сотрудник лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ.
Традиционно считается, что шапероны обеспечивают исключительно гомеостаз (сохранение динамического постоянства внутренней среды) протеома. Однако некоторые авторы используют термин «липидные шапероны» для обозначения молекул, избирательно участвующих в транспортировке липидов, которые формируют клеточные мембраны. Аналогичным образом существует группа металлошаперонов, облегчающих внутриклеточный транспорт ионов металлов к другим белкам. То есть их функции достаточно широки. Однако в силу этого большого разнообразия ученые сосредоточились только на «оригинальных» шаперонах: тех, которые борются с окислительным стрессом, и механизмах их антиоксидантного действия.
Авторы работы обобщили их роль во внутренней защите протеома от окислительного стресса, уделяя особое внимание сворачиванию и разворачиванию субстратов и регуляции образования свободных радикалов.
«Во время инсульта прекращается кровоток, и нашим организмом запускается целый ряд механизмов, которые направлены на то, чтобы подготовить ткани к будущей репарации и максимально сберечь их в данный момент. Во время инсульта какие-то зоны повреждаются более глубоко, и их необходимо быстрее реанимировать, а какие-то пограничные зоны, наоборот, нужно сохранить. Поэтому работа белков в разных тканях различна. В целом это сложный процесс управления в зависимости от текущей ситуации. Например, там, где наблюдается глубокое отсутствие АТФ — аденозинтрифосфата, с помощью которого клетки запасаются и используют энергией, АТФ независимые шапероны играют большую роль в восстановлении. То есть наличие АТФ используется как маркер для активации тех или иных шаперонов», — прокомментировал Давид Наимзада.
Рисунок 1. Схема окислительного стресса и переокисления протеома при ишемическом инсульте. Обычно здоровый протеом поддерживается сбалансированной трансляцией, модификацией и утилизацией белков в гомеостатических условиях. В месте ишемии снижение кислорода провоцирует митохондрии на высвобождение избыточного супероксида. Этот процесс дополнительно усиливается дисбалансом Ca²⁺ в результате истощения АТФ. Развитие окислительного стресса приводит к переокислению протеома, тем самым усложняя функционирование белков. Источник: Frontiers in Molecular Neuroscience
Ученые также выделяют несколько типов белков шаперов в зависимости от их функций. Например, клетки привлекают белки Hsp60 и Hsp70 для обеспечения правильного сворачивания вновь синтезированных белков — эти факторы необходимы для раннего ишемического ответа. Кроме того, Hsp70 активирует некоторые специализированные антиоксидантные пути. Некоторые шапероны могут предотвращать чрезмерное образование активных форм кислорода, тогда как Hsp90, как предполагается, отвечает за прооксидантные эффекты при ишемическом инсульте. Наконец, термостойкие скрытые белки (Hero) способны защищать клеточные белки, тем самым предотвращая их возможное переокисление. В исследовании ученые старались как можно шире взглянуть на шапероны и вычленить их поведение и роль непосредственно в условиях ишемического инсульта.
В проекте приняли участие сотрудники НИУ «БелГУ», Сеченовского университета, КГМУ, лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения Института биофизики будущего МФТИ, Научного центра биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России.
