Исследователи из Института общей физики, Института биоорганической химии и МФТИ сделали важный шаг на пути к созданию медицинских нанороботов. Они наделили нано- и микрочастицы способностью производить логические вычисления с помощью биохимических реакций. Детали представлены в журнале Nature Nanotechnology, и это первая за несколько лет экспериментальная работа, сделанная и опубликованная исключительно российским коллективом (без зарубежных аффилиаций) в одном из самых цитируемых научных журналов (импакт-фактор — 33).
Как поясняют ученые в своей работе, их работа развивает идею вычислений при помощи биомолекул. Если в электронных цепях логические элементы оперируют током или напряжением (есть напряжение — «1», нет — «0»), то в биохимических системах на выходе может быть, например, появление какого-то определенного вещества, которое может осуществлять терапевтическое воздействие на биологические системы. Например, современные биоинженерные методы позволяют заставить клетку светиться разными цветами — или даже запрограммировать ее гибель, связав инициацию апоптоза с определенным результатом бинарных операций.
Логические операции внутри клеток или в искусственных биомолекулярных системах рассматриваются многими учеными как путь к управлению биологическими процессами и к появлению полноценных микро- и нанороботов, способных, например, доставлять лекарство строго по расписанию в те места, где оно необходимо.
Максим Никитин, ведущий автор исследования, выпускник ФБМФ 2010 года (и там же закончивший аспирантуру и защитивший кандидатскую в 2013 году) пояснил пресс-службе МФТИ, что вычисления с использованием биомолекул (или биокомпьютинг) внутри клеток сейчас широко развивается, так как в таком случае можно использовать биомолекулярный клеточный инструментарий. А вот вычисления вне клеток реализовать сложнее. За пределами клетки никаких естественных структур, которые могли бы помочь провести вычисления, нет, однако в новой работе речь идет именно о внеклеточном биокомпьютинге.
Двоичными вычислениями с помощью биомолекул (на основе ДНК, РНК и белков) во всем мире занимаются уже более десяти лет, но в опубликованной Максимом Никитиным и его соавторами работе впервые предложил и экспериментально подтверждил способ, в котором любая логическая функция может быть выполнена нано- или микрочастицей.
Причем данный подход не просто развивает методы биомолекулярных вычислений. Он позволяет совершенно по-новому контролировать биомедицинское поведение нано- и микрочастиц. В перспективе это может помочь в разработке принципиально новых материалов для направленной доставки лекарств в клетки-мишени или для создания новых методов анализов крови и иных биоматериалов.
Подчеркнем, что приставка «нано» в данном случае вовсе не дань моде и не простая формальность. Уменьшение размеров частиц иногда радикально меняет физические и химические свойства вещества, поэтому «наночастицы» далеко не то же самое, что просто мелкая пыль. С уменьшением размеров растет реакционная способность, а очень маленькие полупроводниковые частицы, например, могут получать способность к флуоресценции. Уникальные свойства наночастиц могут быть полезны для создания диагностических и терапевтических агентов с широким спектром функциональных возможностей.. В описываемой работе использовались как нано- (то есть 100 нанометров), так и микро- (3000 нм или 3 микрометра) частицы.
Вычисления наночастицы производят за счет специально подобранного по составу внешнего слоя, который по-разному «разбирается» при воздействии различных комбинаций входов (под «входом» подразумевается наличие определенного вещества. Появление его молекул ученые рассматривали как сигнал на входе логического элемента). Например, для реализации логического «И» сферическая наночастица покрывалась слоем молекул, которые удерживали вокруг частицы слой сфер меньшего диаметра.
Такие молекулы, как замки, удерживающие внешнюю оболочку, были двух типов. Каждый тип молекул реагировал только на свой вход, и при контакте одновременно с двумя разными веществами происходило отделение малых сфер от поверхности большей по диаметру наночастицы. Удаление внешнего слоя обнажало активные участки внутренней частицы и она получала возможность взаимодействовать со своей мишенью. Таким образом, ученым удалось заставить частицы обработать биохимическую информацию и получить в ответ на два сигнала один.
Ученые подчеркнули, что данная концепция фактически безразлична к типам молекулярных замков. Это первая платформа, которая способна реализовать любую логическую функцию (по крайней мере, для двух входов) без использования молекул ДНК. Для демонстрации этого, в новой работе для скрепления наночастиц друг с другом были выбраны антитела. Эти естественные белки иммунной системы имеют небольшой активный участок, который реагирует только на определенные молекулы; высокая избирательность антител используется организмом для адресной нейтрализации бактерий и других патогенов.
Убедившись в том, что сочетание наночастиц разных типов с антителами способно реализовывать разного рода логические операции, исследователи также продемонстрировали возможность применения их для адресного взаимодействия с раковыми клетками. Ученые получили не просто наночастицы, которые могут связываться с клетками определенного рода, а частицы, которые начинают искать клетки-мишени при одновременном выполнении двух разных условий, при наличии или отсутствии вокруг двух разных молекул. Такой дополнительный контроль в будущем может пригодиться для более точного уничтожения раковых клеток с минимальными последствиями для здоровых тканей и органов.
Чтобы пояснить на простом примере зачем могут быть нужны подобного рода биокомпьютеры, хотя до осуществления таких примеров еще очень далеко, можно представить себе такую биокомпьютерную систему, которая выполняет логическую функцию (А)(И)((НЕ)Б), отслеживая уровень сахара (сигнал А) и инсулина (сигнал Б) в крови. В случае получения сигнала А (сахара много) И сигнала НЕ-Б (инсулина мало) такая система дает команду на повышение уровня инсулина.
Еще можно представить частицу, которая отслеживает уровни факторов свертывания крови и регулирует уровень анти-коагуляционных лекарств в крови. Также интересными могут оказаться системы доставки лекарств, активирующиеся только в определенных условиях — например, в области воспалений (за счет чувствительности к различным цитокинам), или опухолях.
Как говорит Максим Никитин, что хотя это всего лишь один из очередных малых шажков на пути к созданию эффективно работающих нанобиороботов, данная область науки чрезвычайно интересна, захватывающа и дает широкое поле для научной фантазии, если только провести аналогию между возможным прогрессом от этих первых работ в нанобиокомпьютерах и прогрессом от первых диодов или транзисторов до современных электронных компьютеров.
Работа исследователей опубликована онлайн на сайте журнала Nature Nanotechnology, одного из самых престижных научных изданий мира (в области нанонауки и нанотехнологий он считается первым по импакт-фактору.
Максим Никитин придумал концепцию подхода, разработал схему экспериментальных исследований, и провел эксперименты вместе с Викторией Шипуновой (аспирантка ИБХ РАН и выпускница ФБМФ 2013 года).
Сергей Деев (зав. лаб. ИБХ РАН и Нижегородский университет, выпускник МГУ) вместе с Петром Никитиным (зав. лаб. ИОФ РАН, выпускник ФПФЭ МФТИ 1979 года) и Максимом Никитиным обработали результаты экспериментов и подготовили рукопись статьи.
