Группа биофизиков, включающая представителей МФТИ, математически смоделировала процесс формирования тромбов в артериях: основной причины инфарктов и инсультов. Ученые описали слипание тромбоцитов друг с другом подобно фигуркам в известной игре «Тетрис» и вывели уравнения, которые позволили воспроизвести волновой процесс роста тромбоцитарных агрегатов в кровеносном сосуде.
Исследователи из Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии (ФНКЦ ДГОИ), Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии, МФТИ, МГУ, Института проблем машиноведения (Петербург) и Свободного университета (Берлин) описали новую модель на страницах журнала PLoS One.
Михаил Пантелеев, один из авторов публикации, описал работу над моделью и состав исследовательского коллектива следующим образом:«Мы с Фазли Атауллахановым поставили задачу и вывели уравнение, а Евгения Бабушкина под руководством своего учителя Николая Бессонова разработала методы его решения в двухмерном случае совместно с гидродинамикой потока, в котором растет тромб. Она же выполнила все расчеты; мы с Фазли являемся профессорами кафедры регенеративной медицины ФБМФ МФТИ, которая базируется в ФНКЦ ДГОИ ».
Ключевую роль в новой модели играет рассмотрение роста тромба подобно росту нагромождения фигурок в классической компьютерной игре «Тетрис» — частицы либо падают вниз на ровную поверхность, либо прилипают к выделяющимся из растущегося сгустка выступам сбоку. Отличие от игры только в том, что полностью заполненный слой не исчезает, поэтому со временем тромб способен перекрыть все доступное ему пространство. Кроме того, падающие фигурки всегда одинаковы: модель описывает слипание тромбоцитов, специализированных клеток крови.
Активированный тромбоцит на стекле с иммобилизованным фибриногеном, одним из входящих в состав крови белков. Сканирующая электронная микроскопия. Снимок: Сергей Обыденный / Wikimedia
Описав математически процесс заполнения свободных мест на поверхности растущего тромба, ученые смогли построить сначала одномерную (как в классическом «Тетрисе»), а потом и двумерную (тромбоциты оседают на плоскость) модель. При этом в определенный момент отдельные тромбоциты стали рассматриваться учеными как бесконечно малые, а сам тромб — как непрерывный; иначе говоря, ученые перешли от дискретной модели к непрерывной.
Дискретная модель: исследуемая система состоит из отдельных частиц, поведение каждой можно проследить индивидуально. Так можно моделировать, например, молекулы газа в задаче о броуновском движении — представляя каждую молекулу как частицу, сталкивающуюся с частицей большего размера.
Непрерывная модель: исследуемая система состоит из сплошных объектов, которые могут плавно изменять свой размер или какую-либо еще характеристику. Так моделируют, например, рост температуры во включенном котле — на выходе получается поле температур в изучаемом объеме.
Последовательное решение полученных уравнений позволило воспроизвести динамику роста реального тромба и исследовать его поведение в различных условиях — например, в ситуации повреждения сосудистой стенки.
Активные среды и автоволны
В своей работе исследователи подчеркивают, что процесс роста тромба напоминает бегущую волну, причем сходство это далеко не случайно. Ранее ими было показано, что процесс роста тромба носит автоволновой характер — кровь, несущая тромбоциты и ряд обеспечивающих свертывание крови специальных белков, является активной средой. Тогда вывод ученых касался свертывания крови за счет каскада биохимических реакций при участии белков, но и в случае со слипанием тромбоцитов также можно говорить об активной среде.
Термин «активная среда» играет ключевую роль в нелинейной динамике — науке о математическом моделировании самых разных систем, от смесей взаимодействующих реактивов и лазеров до лесных пожаров и даже социальных сетей. Суть активной среды проще всего описать именно лесным пожаром: каждое сухое дерево не просто пассивный объект вроде молекулы, а потенциальный источник тепловой энергии. Если вблизи сухого дерева вспыхивает огонь, то оно загорается само и даст еще больше тепла, способного воспламенить другие деревья. Способность элементов системы выделять энергию — ключевая особенность активной среды.
Что общего у лесного пожара:
…и лазера?
И испускающие кванты ИК-излучения молекулы углекислого газа в светящейся стеклянной трубке газового лазера, и вспыхивающие под действием приближающегося огня деревья — части активных сред. Все они имеют некоторую энергию, которая может высвобождаться в ходе определенного процесса. Кровь тоже активная среда и тоже может быть описана методами нелинейной динамики.
В активных средах какое-то локальное событие (удар молнии в дерево, к примеру) может запустить процесс перехода системы из одного состояния в другое (в данном случае — сухое дерево превращается в сгоревшее). Этот процесс распространяется в пространстве подобно волне и конкретная физическая природа системы не столь уж важна, одинаковые уравнения могут описывать совершенно разные случаи. А термин «автоволна» означает, что процесс распространения волны идет не пассивно, как в случае бегущих сейсмических волн от очага землетрясения, а активно — в каждой точке волна получает дополнительную энергию. В случае растущего тромба вместо сухих и воспламеняющихся деревьев нужно рассматривать плавающие в плазме крови тромбоциты, которые могут переходить из свободноплавающего состояния в осажденное.
О тромбах, как нужных, так и опасных
Тромбоциты играют важную роль в формировании тромбов, блокирующих кровеносные сосуды сгустков. В обычных условиях они свободно плывут вместе с током крови, но при повреждении стенки сосуда начинают прилипать как друг к другу, так и к стенке; кроме того, в состав крови входит множество необходимых для образования тромба белков. Даже если тромбоцитов нет вовсе, реакции с участием белков способны привести к появлению блокирующего поврежденный сосуд сгустка и эти реакции тоже носят автоволновой характер. В норме тромбы спасают организм от кровопотери при повреждении сосудов, но иногда тромбы образуются не в результате травм с разрывом сосудистой стенки, а в результате реакции на патологический процесс вроде роста жировой бляшки внутри артерии при атеросклерозе. Подобные тромбы могут заблокировать сосуд целиком и оставить ткани и органы без кровоснабжения: это, в свою очередь, способно приводить к инфаркту миокарда (при закупорке артерий в сердце), инсульту (при блокировании артерий, снабжающих кровью головной мозг) или гангрене конечностей. Новая модель корректно описывает рост тромбов в артериях — такие тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов, а вклад белков крови в их рост сравнительно невелик.
Рост тромба в разных обстоятельствах: слева сосудистая стенка повреждена на участке в десять раз меньше, чем справа. Тем не менее, со временем в обеих ситуациях формируются примерно равные по размеру тромбы. Изображение из статьи 10.1371/journal.pone.0141068
О перспективах
Михаил Пантелеев также рассказал пресс-службе МФТИ о перспективах изучения тромбов и о том, почему ученые выбрали именно артериальные, а не венозные тромбы и не процесс свертывания крови в капиллярах:
«Мы занимаемся разными вопросами в области гемостаза — и «физиологическим» процессом затыкания ран, и венозными, и артериальными тромбами. Конкретно в артериальных есть много интересного. И социальная важность (инфаркты и ишемические инсульты), и сложные механизмы (кстати, белки крови там играют ключевые роли тоже, и не до конца понятные). Но именно с артериальными нам было всегда сложно работать с точки зрения разработки и компьютерной реализации моделей, так как там очень тяжелое сочетание механики (прикрепление клеток), гидродинамики с переменной геометрией, и биохимии. Никакими стандартными программами оно толком не решается.В работе в PLoS ONE мы попытались использовать наиболее примитивное описание тромба, в виде сплошной среды, а не дискретных частиц. Это приближение во многих отношениях грубое и ограничивает возможности исследования, но зато позволяет выводить какие-то общие закономерности. С одной стороны, мы собираемся дальше применять его к конкретным задачкам, насколько хватит его пригодности, а с другой стороны ведем разработку более совершенных и современных моделей — где будут трехмерные клетки крови, полноценная механика их взаимодействия и правильная биохимия. Решаться они будут, разумеется, уже только на суперкомпьютерах. Другое направление — «внутрь» тромбоцита, моделирование внутриклеточной сигнализации, кальциевых осцилляций и коллапса митохондрий в тромбоцитах. Этому посвящен ряд уже вышедших работ — включая совсем новую публикацию в журнале Molecular BioSystems. Со временем, я надеюсь, все эти проекты сольются воедино в полноценную многомасштабную модель тромбообразования».
Для понимания соиальной важности проблемы, о которой говорил исследователь, необходимо указать, что только инсультов в России каждый день происходит около тысячи, причем среди выживших в двух случаях из трех инсульт приводит к инвалидности. Вопреки расхожему мнению, инсульт может затронуть не только пожилых людей, но и тех, кому еще нет 45 лет — это примерно каждый восьмой случай. Признаком инсульта может быть частичный паралич, внезапная слабость, а со стороны в ряде случаев симптомы, невнятная речь вкупе с шатающейся походкой могут показаться схожими с проявлениями алкогольного опьянения: эта ошибка сторонних свидетелей может стоить жизни пострадавшим от острого нарушения мозгового кровообращения.
