Поиск антимикробных препаратов является насущной потребностью современной науки. Найти абиотик, вещество, убивающее все живое, несложно, а поиск антибиотиков, веществ, убивающих бактерии и не убивающих ядерные клетки живых организмов, — сложная задача. Среди наиболее перспективных антибактериальных агентов — митохондриально-направленные антиоксиданты (МТА). Ученые из МФТИ и НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ в своей работе впервые доказали, что приписываемая МТА токсичность на самом деле является лишь проявлением подавления метаболизма и нарушения клеточной адгезии (соединения двух различных поверхностей), при этом единичные клетки страдают сильнее, чем в составе тканей. Это неожиданный и непредсказуемый результат. По словам специалистов, эти соединения могут стать особенно востребованными в будущем при лечении опасных бактериальных заболеваний, например туберкулеза и стафилококковых инфекций. Результат работы опубликован в журнале Antibiotics.
Довольно часто в основе новых лекарств используются давно проверенные и хорошо себя зарекомендовавшие препараты. Современное оборудование позволяет более глубоко изучить их свойства и найти им применение в борьбе с новыми заболеваниями. Поиск антибиотиков — веществ, убивающих прокариотические клетки и не убивающих эукариотические, является насущной потребностью современной медицины. Эукариоты — клетки, которые содержат ядро и присущи животным, грибам и растениям. В клетках бактерий (прокариотов) нет ядра. Таким образом, наиболее перспективными становятся антибиотики, наносящие удар по бактериям, не затрагивая клетки организма человека. С этой задачей успешно справляются лекарства-протонофоры — вещества, которые переносят протоны через мембрану, используя механизм разности потенциалов. Одним из таких соединений является трифенилфосфоний, уничтожающий бактерии, не задевая окружающих тканей организма.
Обычная клетка человека имеет разность потенциалов –60mV, тогда как бактериальные клетки обычно имеют заряд в –180 mV. Поэтому бактериальные клетки более притягательны для положительно заряженных фосфониевых производных. Это позволяет найти вещества, которые будут действовать избирательно.
«Наша работа была посвящена исследованию антибактериальных свойств трифенилфосфония и производных (митохондриально-направленные антиоксиданты) — векторов доставки соединений в митохондрию, клеточную “электростанцию”. Эти соединения уже давно используются как локомотивы, но, несмотря на относительное сходство митохондрий и бактерий, долгое время считалось, что они не обладают антибактериальными свойствами. Нам удалось еще в 2017 году доказать, что эти соединения способны вызвать гибель бактерий», — рассказал Павел Назаров, сотрудник Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ, доцент Центра образовательных программ Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.
Производные трифенилфосфония активно синтезируются и становятся все более популярными векторами доставки антибактериальных веществ в клетки. В ходе экспериментов ученые обнаружили, что у этих производных есть определенная токсичность, но очень интересного избирательного свойства: она действует не на все клетки, как обычно, а на обособленные клетки, не входящие в состав тканей. Таким образом, она безопасна для сложных организмов, но способна уничтожать отдельные клетки. Это дает большую терапевтическую возможность для лечения таких заболеваний, как стафилококковая инфекция и туберкулез, которые вызваны именно бактериальными патогенами.
«Производные трифенилфосфония снижают мембранный потенциал митохондрий и бактерий, но до конца этот механизм остается неизвестным. Наиболее вероятный сценарий — перенос ионов водорода через мембраны за счет свободных жирных кислот которые, по-видимому, универсальны для митохондрий, прокариотов и эукариотов. Токсичность играет важную роль при разработке антибактериальных средств, поэтому понимание причин ее возникновения может серьезно облегчить их разработку. В этой работе мы показываем, что наблюдаемая токсичность является результатом подавления метаболизма», — рассказал Илья Манухов, заведующий лабораторией молекулярной генетики МФТИ.
Иными словами, сама ликвидация бактериальной клетки происходит довольно интересным образом: снижается мембранный потенциал, и, как следствие, все клеточные процессы также замедляются. Клетка не может делиться, синтезировать белки и тратит всю оставшуюся энергию на откачку протонофора. Более сложные клетки человеческого организма лучше защищены на уровне мембраны, и их жизнеспособность завязана именно на митохондрии. Пока с энергетическим центром все в порядке, клетки нашего организма живы. Бактерии, как только снижается их мембранный потенциал, уже не выживают.
«В нашей разработке мы объединили с одной стороны антибиотик, который в состоянии убить патоген, наносящий ущерб клетке, а с другой — антиоксидант, который помогает клеткам восстановиться и выжить. Например, производные трифенилфосфония оказывают отрицательное действие на клетки бактерий и положительное на общие клетки организма. Это открывает широкий спектр для их применения», — подытожил Павел Назаров.
Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ (проект ФСМФ-2022-0007: «Разработка технологии рационального и высокопродуктивного использования агро- и биоресурсов, их эффективная переработка и получение безопасных и качественных источников пищевых и непищевых продуктов»), а также Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда (грант 22-14-00124 и грант 22-15-00099).
