Ученые из Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и МФТИ с коллегами исследовали нейротоксин из яда бразильского странствующего паука (паука-солдата) Phoneutria nigriventer, который способен купировать острую и хроническую боль. Результаты работы опубликованы в журнале Toxins.
Фото: сommons.wikimedia.org
Phoneutria nigriventer — вид чрезвычайно ядовитого паука семейства бегунов (Ctenidae), обитающего в Южной Америке. Его яд содержит по меньшей мере пять фракций (PhTx1 — PhTx5), включающих нейротоксические пептиды. В больших концентрациях эти нейротоксины вызывают потерю мышечного контроля и проблемы с дыханием, что приводит к параличу и в конечном итоге к смерти от удушья. Кроме того, укус паука вызывает сильную боль, головокружение, озноб и лихорадку, а также повышает артериальное давление и частоту пульса.
С другой стороны, укус этого паука вызывает сильную эрекцию. В яде есть пептиды, которые рассматриваются как перспективные препараты от эректильной дисфункции. Кроме того, некоторые пептиды-блокаторы ионных каналов способны ослаблять болевые сигналы и рассматриваются как потенциальные анальгетики. Один из них — нейротоксин Phα1β, также известный как PnTx3–6 (шестой пептид из третьей фракции яда). Эксперименты на животных моделях показали, что его введение уменьшает как острую, так и хроническую боль.
«Обезболивающее действие этого нейротоксина связано с блокировкой кальциевых каналов в мембране клеток и действием на каналы TRPA1, которые играют важную роль в передаче болевых сигналов и развитии воспалительных реакций. Каналы TRPA1 отвечают за восприятие сильного холода, химических раздражителей и медиаторов воспаления, а также вовлечены в переход от острой боли к хронической», — рассказывает Екатерина Люкманова, профессор кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, заведующая лабораторией биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН.
Ранее предполагали, что Phα1β действует как блокатор ионных каналов, плотно связывается с внешним устьем канала и физически препятствует току ионов через пору. Однако ученые опровергли это.
«При исследовании действия токсина Phα1β на TRPA1, мы обнаружили, что токсин не ингибирует канал, а напротив активирует его, усиливая ионные токи. Очевидно, что усиление ионных токов не сочетается с блокадой поры. На первый взгляд активация канала TRPA1 не соответствует обезболивающему эффекту, наблюдаемому в опытах на животных. Мы предполагаем, что задействован более сложный механизм. Вероятно, усиленная активация каналов TRPA1 в присутствии токсина Phα1β приводит к уменьшению активности нейронов, что, в свою очередь, уменьшает ответ на внешний стимул, вызывающий болевые ощущения, и приводит к снижению воспалительных реакций», — говорит Захар Шенкарёв, профессор кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, заведующий лабораторией структурной биологии ионных каналов ИБХ РАН.
Исследование является начальным этапом большой работы по изучению функции канала TRPA1. Команда планирует задействовать современные методы ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и криоэлектронной микроскопии для определения участка связывания и установления пространственной структуры комплексов нейротоксинов с этим ионным каналом.
«На данный момент с помощью ЯМР-спектроскопии мы исследуем структуру других токсинов пауков и морских анемонов, которые, как и Phα1β, действуют на канал TRPA1. Параллельно ведутся работы по экспрессии канала TRPA1 в эукариотических клетках для его исследования методами криоэлектронной микроскопии. Это позволит нам получить новые структурные данные о молекулярных механизмах работы канала TRPA1, которые представляют большой интерес в качестве основы для создания новых анальгетиков», — добавляет Захар Шенкарёв.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда.
