Российские ученые обнаружили, что индивидуальные различия в сыворотке крови влияют на эффективность препаратов, направленных на подавление роста раковых клеток. Они выяснили, как сыворотка влияет на рост клеток, а также изучили молекулярные механизмы, стоящие за этим процессом. Исследование опубликовано в журнале Сells.
Белок эпидермального фактора роста играет ключевую роль в росте и дифференцировке клеток. Когда он связывается со специальным белком-рецептором, запускается цепь молекулярных каскадных процессов, передающих сигнал от поверхности клетки к ядру, где меняется профиль активности генов, что ведет к делению клеток. В норме этот процесс способствует восстановлению тканей и заживлению ран. Однако рецепторы эпидермального фактора роста крайне многочисленны на поверхности раковых клеток, и их активация провоцирует рост опухолей. Некоторые специфические препараты, разработанные специально для блокады рецептора эпидермального фактора роста, например эрлотиниб и цетуксимаб, подавляют его активность и могут останавливать деление раковых клеток.
Однако же, как оказалось, на эффективность действия таких препаратов сильно влияют различные внеклеточные факторы, не связанные с молекулярным устройством опухоли, и иногда эти лекарства не срабатывают на пациентах. В связи с этим врачей и исследователей интересует то, какие именно дополнительные факторы могут влиять на успешность терапии. Ученые из лаборатории биоинформатики МФТИ и Сеченовского университета предположили, что среди таких факторов могут быть молекулы и соединения, которые содержатся в сыворотке крови. Чтобы проверить свои гипотезы, исследователи взяли клетки карциномы, характерные для рака кожи, и сравнили интенсивность деления клеток при добавлении противораковых препаратов, в присутствии белка эпидермального фактора роста и сыворотки крови от различных здоровых доноров. Оказалось, что наличие сыворотки крови сильно меняет интенсивность деления клеток, — часто действие лекарства нивелировалось, а раковые клетки продолжали делиться.
«Наше исследование открывает новую перспективу того, как надо персонализировать назначение онкопрепаратов-блокаторов рецептора эпидермального фактора роста: необходимо учитывать не только молекулярные особенности опухоли, но и влияние крови самого пациента. У разных людей эффект сыворотки крови на действие препарата может различаться до 10 раз и выше», — комментирует Антон Буздин, заведующий лабораторией биоинформатики МФТИ.
Ученые рассмотрели то, какие именно молекулярные механизмы стоят за найденным эффектом. Цетуксимаб и эрлотиниб — лекарства, влияющие на рецепторы эпидермального фактора роста — в конечном итоге подавляют активность центральных внутриклеточных регуляторных белков ERK1/2 и останавливают клеточный цикл, тем самым блокирую клеточное деление. При добавлении сыворотки крови к клеточной культуре активность ERK1/2 может восстанавливаться, что ведет к продолжению деления клеток. При помощи РНК-секвенирования исследователи обнаружили, что лекарства влияют на работу множества генов: при лечении цетуксимабом и эрлотинибом свою активность изменили, соответственно, 1271 и 1556 генов. Кроме того, в присутствии некоторых образцов сыворотки крови даже при добавленном лекарстве активность этих генов возвращалась к уровню, характерному для клеток, растущих без лекарства.
«Мы хотим продолжить эти исследования для того, чтобы наше открытие помогло определить, каким пациентам лекарства-блокаторы эпидермального фактора роста помогут, а каким — нет. Кроме того, поняв, с чем именно связано такое противоборство сыворотки крови и лекарства, можно разработать инструментальные способы удаления мешающих компонентов из плазмы крови с тем, чтобы препараты работали эффективнее и лечение рака шло более успешно», — рассказал о перспективах исследования Антон Буздин.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда и Министерства науки и образования Российской Федерации.
В работе принимали участие ученые из Московского физико-технического института, Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова, Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта и МГУ им. М. В. Ломоносова.
