Не секрет, что геномы млекопитающих содержат значительное число ДНК-последовательностей, имеющих вирусное происхождение и «одомашненных» в процессе эволюции. Некоторые из этих элементов кодируют функциональные белки, которые играют важную роль в физиологических процессах в определенных тканях.
Недавние научные работы указывают на то, что такие белки могут быть успешно использованы для задач генной терапии, а именно для биоинженерии «гуманизированных» вирус-подобных частиц, предназначенных для целевой доставки мРНК. Перспективам развития данного направления, а также обзору недавно появившихся исследований в этой области посвящена статья ученых МФТИ, опубликованная в журнале Current Gene Therapy.
Залог успеха: ускользнуть от иммунного ответа
Генная терапия является высокоэффективным методом лечения многих заболеваний. Она основана на доставке в клетки-мишени генетического материала с терапевтическим действием — ДНК или РНК. При этом сегодня в большинстве случаев в качестве носителей используют вирусные векторы, главным образом на основе лентивирусов, адено- и адено-ассоциированных вирусов.
«Традиционные вирусные векторы отличаются высокой эффективностью, однако при этом имеют серьезный недостаток: они активируют врожденный и адаптивный иммунный ответ, что значительно повышает вероятность возникновения побочных эффектов. Несмотря на то, что за последнее время было разработано множество стратегий для преодоления иммуногенности вирусных векторов, их успех недостаточен для полного устранения этой проблемы. Конструирование векторов на основе вирусоподобных белков человека для доставки нуклеиновых кислот потенциально может полностью решить проблему иммуногенности вирусных векторов», — рассказывает автор статьи, заместитель заведующего лабораторией специальных клеточных технологий МФТИ Михаил Дурыманов.
Какие белки подойдут для дизайна вирусных векторов будущего?
Среди наиболее изученных белков человека вирусного или транспозонного происхождения авторы выделяют Peg10 и Arc/Arg3.1. Они имеют значительное структурное сходство с ретровирусными Gag-белками — группой белков, которые необходимы для формирования вирусной капсидной оболочки. Белок Peg10 играет важную роль в формировании плаценты, в то время как Arc/Arg3.1 участвует в регуляции нейропластичности. И тот, и другой способны формировать вирус-подобные капсидные частицы, содержащие мРНК, которые могут переносить эту мРНК в клетки, где с нее транслируется функциональный белок. В частности, авторы статьи недавно продемонстрировали способность глиомных клеток обмениваться мРНК, передаваемой с помощью вирус-подобных частиц, формируемых при участии белка Arc/Arg3.1. Существуют и другие вирус-подобные белки, такие как синцитины, которые структурно близки к белкам оболочки вирусов. Эти белки принимают важное участие в формировании плаценты.
За последние два года появилось несколько экспериментальных работ, показывающих возможность конструирования вирус-подобных частиц из PEG10, Arc и синцитинов, а также их способность доставлять мРНК в клетки-мишени на животных моделях. Однако, несмотря на оптимистичные результаты, предстоит проделать еще немалый путь для их клинического применения. В своей обзорной статье ученые МФТИ уделяют особое внимание обсуждению этого ключевого вопроса.
Путь к клиническому внедрению вирусных векторов нового поколения
Ученые МФТИ выделили несколько ключевых направлений, в которых должны развиваться научные исследования этой перспективной платформы на основе вирусоподобных белков человека для того, чтобы она могла стать инструментом будущего для генной терапии, который будет востребован в клинической практике.
Михаил Дурыманов поясняет: «Основное преимущество вирусоподобных белков человека — отсутствие иммуногенности. Однако из упомянутых белков только синцитины взаимодействуют с иммунной системой, подавляя воспалительные реакции. Белки, подобные Gag, в основном экспрессируются в иммунопривилегированных тканях, таких как плацента, мозг и гонады, и их иммуногенность должна быть дополнительно исследована на животных. Во-вторых, вирусоподобные белки выполняют важные физиологические функции, а, значит, введение биоинженерных частиц на их основе теоретически может вызвать нежелательные эффекты. Поэтому необходимо дополнительное исследование их безопасности. Наконец, важна адресная доставка вирус-подобных частиц в конкретные клетки, что возможно осуществить, например, через включение в состав вирусоподобных частиц специфических молекул клеточной адгезии или лигандных белков».
Авторы статьи полагают, что изучение этих аспектов и их решение позволит создать безопасные и эффективные векторы для генной терапии.
