Ученые из ИОХ РАН и МФТИ в ходе разработки методов синтеза гидроксилированных гем-хлорнитрозосоединений из N-оксидов 1,2-оксазинов случайно открыли новую реакцию получения пирролидиновых структур – основы природных алкалоидов и ноотропных лекарств, применяемых для лечения нарушений мозгового кровообращения, деменции, невротических и депрессивных состояний. Открытая реакция подобна именной реакции Меервейна – Понндорфа – Верлея – Оппенауэра, описанной на карбонильных соединениях, но ранее не известной для нитрозо-производных. Механизм протекания открытой реакции был изучен расчетными и экспериментальными методами: методом теории функционала плотности, ультрафиолетовой и ближней инфракрасной спектроскопией. Результаты исследований опубликованы в журнале Organic Letters.
Нитрозосоединения – это органические соединения, содержащие одну или несколько нитрозогрупп -N=O, связанных с атомами углерода, азота или кислорода. В промышленности нитрозосоединения используют для получения красителей и в качестве модификаторов, стабилизаторов и вулканизующих агентов каучуков и резин.
Исследователи из Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН имеют большой опыт работы с C-нитрозосоединениями, т.е. соединениями, в которых нитрозогруппы связаны с атомами углерода. В реакциях C-нитрозосоединения могут выступать окислителями, акцепторами радикалов, диполярофилами, а также легко взаимодействовать с диенами – ненасыщенными углеводородами, имеющими в молекуле две двойные связи. Благодаря этому C-нитрозосоединения нашли широкое применение в органическом синтезе и аналитической химии.
Следует пояснить, что химические свойства органических веществ зависят от функциональных групп и строения углеродного скелета. Высокая реакционная способность C-нитрозосоединений обусловлена специфическим электронным строением и свойствами нитрозогрупп -N=O. Если вдаваться в детали, то стоит отметить, что характеристики двойной химической связи между азотом и кислородом в нитрозогруппе N=O и поляризованными связями углерод-углерод и углерод-гетероатом близки. Под гетероатомом понимают любой атом, кроме атома углерода и водорода, а под поляризацией химической связи – смещение электронной плотности в сторону более электроотрицательного атома, характеризуемое величиной дипольного момента.
Коллектив ученых из ИОХ РАН и МФТИ занимается разработкой методов получения гидроксилированных гем-хлорнитрозосоединений из N-оксидов 1,2-оксазинов. Оксазин – это гетероциклическое соединение или коротко – гетероцикл, имеющий шестичленный цикл из четырех атомов углерода, а также атомов азота и кислорода, положение которых принято обозначать цифрами (в данном случае, 1 и 2, рисунок 1). Приставка гем- (геминальный) в номенклатуре органических соединений указывает на то, что два заместителя (например, функциональные группы) связаны с одним атомом углерода.
Рисунок 1. Структурная формула 1,2-оксазина. Источник: PubChem.
«Многие химические превращения органических веществ были открыты случайно, например, получение мовеина – первого синтетического пурпурного красителя, – говорит Светлана Аксенова, студентка Физтех-школы электроники, фотоники и молекулярной физики МФТИ. – В нашей работе тоже имело место такое значимое событие».
Исследователи совершенно неожиданно обнаружили, что при синтезе гидроксилированных гем-хлорнитрозосоединений из N-оксидов 1,2-оксазинов протекает внутримолекулярная реакция 1,5-гидридного переноса, подобная реакции Меервейна – Понндорфа – Верлея – Оппенауэра (рисунок 2).
Рисунок 2. Внутримолекулярная реакция 1,5-гидридного переноса, подобная реакции Меервейна – Понндорфа – Верлея – Оппенауэра. Источник: Organic Letters.
Под именной реакцией Меервейна – Понндорфа – Верлея – Оппенауэра, названной в честь четырех открывших ее ученых, понимают процесс восстановление альдегидов и кетонов до спиртов под действием изопропанола в присутствии алкоголятов алюминия. Алкоголяты алюминия необходимы для увеличения скорости превращения и уменьшения количества побочных продуктов. Реакция обратимая, поэтому для смещения химического равновесия вправо, в сторону образующихся продуктов, требуется их непрерывная отгонка и нагревание реакционной системы.
На основе открытой реакции ученые разработали 3-стадийный процесс получения аннелированных пирролидиновых систем. Под аннелированием в органической химии понимают разновидность циклизации, когда к существующей циклической системе достраивается карбо- либо гетероцикл. Разработанный коллективом химический процесс проводился при отрицательных температурах: на первой стадии – диапазон от – 78 до – 20 °C, на второй – от – 10 °C до комнатной. Оптимальной средой для синтеза является дихлорметан, также сопоставимые результаты дает применение бензола. В тетрагидрофуране, диоксане и этилацетате выход продукта снижается на 10-20 %, а в метаноле – он вообще не образуется.
«Были получены сложные пирролидиновые структуры, содержащие до четырех смежных асимметрических центров в молекуле, из доступных нитростиролов, циклоалкенов или циклодиенов, – поясняет профессор Алексей Сухоруков, заведующий лабораторией органических и металл-органических азот-кислородных систем ИОХ РАН. – Расчеты, выполненные методом теории функционала плотности, а также ультрафиолетовая-видимая (длина волны – 190-1100 нм) и инфракрасная (длина волны – 2,5-25 мкм) спектроскопия показали, что превращения протекают через промежуточное образование хлорнитрозосоединений, которые претерпевают 1,5-гидридный сдвиг через шестичленное циклическое переходное состояние».
Пирролидиновые структуры входят в состав многих природных соединений, (например, алкалоидов), а также лекарственных препаратов, оказывающих противомикробное и нейрометаболическое действие, например, ноотропа – пирацетама. Ноотропы улучшающих обменные процессы в головном мозге и, как следствие, стимулирующие память, внимание и другие виды умственной деятельности. Применяют ноотропы для лечения нарушений мозгового кровообращения, деменции, невротических и депрессивных состояний.
Из этого можно заключить, что химическая реакция, открытая учеными дает новые перспективы развития фармацевтической отрасли.
Работа поддержана Российским научным фондом, грант 22-13-00230.
