Онкологические заболевания встречаются все чаще, и рак молочной железы относится к самым распространенным. Не всем пациентам одинаково помогают современные методы лечения, что во многом определяют генетические факторы. Поэтому ученые МФТИ, Сеченовского Университета и ИБХ РАН проанализировали большой объем данных о экспрессии генов в опухолях молочной железы до терапии и после применения таксанов. Они смогли выявить биомаркеры (уровни экспрессии генов), которые помогают предсказать исход химиотерапии у конкретного пациента. О результатах можно прочесть в новом выпуске журнала «Биохимия».
Население Земли продолжает стареть, что означает и рост числа случаев, связанных с возрастом заболеваний, включая рак. Несмотря на множество новых эффективных препаратов, онкологические заболевания не всегда удается успешно контролировать. Дело в том, что клетки опухоли быстро эволюционируют и приобретают резистентность к лекарствам.
Кроме того, многие пациенты онкологов имеют заметные генетические различия. Злокачественные клетки несут специфические мутации, что необходимо знать при переходе к персонализированной терапии. Она учитывает специфику отдельных клинических случаев и подбирает препараты и другие способы лечения в индивидуальном порядке.
Несмотря на серьезные побочные эффекты, для терапии рака все еще широко используется химиотерапия. В том числе таксаны: паклитаксел (таксол) и доцетаксел. Их уже несколько десятков лет назначают при раке молочной железы — одной из самых распространенных и опасных форм болезни. Первый препарат исходно был выделен из тканей тисса Taxus brevifolia, от которого происходят названия таких лекарств. Это эффективные средства, которые в одних случаях помогают контролировать течение рака и уменьшить размер опухоли. У других пациентов результат может быть хуже.
Несмотря на богатый опыт применения таксанов, механизмы действия этих лекарств пока не вполне понятны. Предстоит выяснить, как именно химиотерапия нарушает разборку микротрубочек (элементов клеточного скелета, которые необходимы для расхождения хромосом) и тем самым замедляет деление раковых клеток. Исходно считали, что таксаны вызывают грубые нарушения деления клеток, в том числе так называемую митотическую катастрофу.
Однако сейчас все больше данных указывают и на другие, дополнительные процессы в основе действия таксанов. Например, нарушение транспорта рецептора полового гормона андрогена при раке предстательной железы.
Чтобы разобраться с биомаркерами успеха терапии таксанами и механизмами их действия, ученые МФТИ с коллегами провели метаанализ большого набора клинических данных. Данные были получены из 12 разных источников и описывают работу генов в опухолях 1250 пациентов. На их основе выявили ключевые биомаркеры — те изменения в уровне экспрессии генов, которые позволяют надежно предсказать результат лечения.
«Мы выделили 34 самых важных гена, а также 29 метаболических путей. Они связаны с формированием центромер (части хромосом, которые нужны для их расхождения при делении клетки), веретена деления, а также соответствующей контрольной точки (“чекпоинта “) — защитной системы клетки, выявляющей нарушения деления и способной его остановить», — рассказал руководитель исследовательского проекта Антон Буздин.
На несколько из выявленных в новой статье генов ранее уже обращали внимание. Это положительно коррелирующие с успехом терапии E2F3, AURKB, TMSB15A, а также биомаркеры отрицательного исхода CCND1 и EIF5B. Предполагаемую роль некоторых других генов подтвердить не удалось. Это, например, циклин B1, — он регулирует клеточный цикл и считается важным для развития многих онкологических заболеваний.
На основе генов и молекулярных путей авторы создали методики, позволяющие предсказать успешность химиотерапии таксанами у конкретного пациента. Их точность оценили с помощью дополнительной валидационной выборки. Она состояла из 12 женщин в возрасте 33–76 лет — описаны активности их генов как до начала химиотерапии таксанами, так и после лечения. Девять из них получали паклитаксел, еще три — доцетаксел. Также учли историю болезни каждой из пациенток. Известно, что у десяти испытуемых болезнь в целом удалось контролировать (среди них у девяти опухоли заметно уменьшились), а двоим стало хуже.
Предсказательную силу полученных моделей оценили с помощью стандартной методики — по площади под ROC-кривой (от английского «рабочая характеристика приемника»). Средние значения составили 0,76 и 0,77, что соответствует хорошему качеству моделей. Это больше, чем у многих аналогичных подходов.
