Ученые из МФТИ и Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН системно изучили влияние на раковые клетки адресных молекул — иммунотоксинов, эффективных в таргетной терапии рака. Исследователи изучали комбинированное влияние на клетки двух молекул, которые воздействуют на онкомаркеры человека HER2 и EpCAM, и показали, что не всегда «больше — значит лучше». Результаты исследования опубликованы в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications.
Разработка молекулярно-таргетной терапии является одной из наиболее актуальных задач в современной биомедицине в свете формирования устойчивости опухолей к традиционным методам лечения. Таргетная терапия, в отличие от традиционной химиотерапии, основана на использовании специфических молекул, которые селективно влияют на гибель раковых клеток с минимальным воздействием на нетрансформированные клетки, что в перспективе позволит значительно снизить побочные эффекты при терапии.
Однако раковые клетки часто развивают множественную лекарственную устойчивость, что ограничивает эффективность монотерапии каким-то одним из уже существующих препаратов. Это стимулирует разработку схем комбинированной терапии с одновременным использованием нескольких соединений, вызывающих различные механизмы клеточной гибели. Однако не всегда использование двух или большего количества соединений приводит к увеличению терапевтического эффекта. Наоборот, зачастую одновременное воздействие на раковые клетки двумя терапевтическими молекулами приводит к тому, что одно вещество ухудшает действие другого. При этом оно не приносит должной пользы при онкотерапии.
Исследователи из ИБХ РАН и МФТИ комплексно изучили влияние на различные раковые клетки двух иммунотоксинов: DARP_9.29-LoPE, нацеленного на HER2, и DARP_EC1-LoPE, направленного на EpCAM. Эти вещества — белковые молекулы, селективно связывающие онкомаркеры и вызывающие клеточную гибель за счет наличия в их составе фрагмента экзотоксина синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa).
Результаты экспериментов, основанных на анализе индексов комбинации по методу Чо-Талалая, количественно характеризующих проявление антагонизма или синергии двух молекул, показали, что наиболее перспективным является использование равного соотношения иммунотоксинов для клеток с высокой экспрессией HER2 и умеренной экспрессией EpCAM. Этот подход привел к выраженному синергетическому терапевтическому эффекту, в отличие от клеток с низким уровнем HER2 и высокой экспрессией EpCAM, которые оказались менее чувствительными к комбинированной терапии.
«Наши результаты подчеркивают необходимость детального изучения молекулярного профиля опухоли перед назначением комбинированной терапии. Оптимизация соотношения таргетных агентов может существенно повысить эффективность терапии и минимизировать побочные эффекты», — отмечает Виктория Шипунова, заведующая лабораторией биохимических исследований канцерогенеза Института биофизики будущего МФТИ.
Полученные данные открывают перспективы для дальнейшей разработки персонализированных стратегий лечения рака и улучшения клинических исходов для пациентов. Исследование дает новые ориентиры для будущих клинических испытаний и внедрения комбинированных таргетных терапий в онкологическую практику.
Работа была поддержана грантами Российского научного фонда (РНФ) № 17-74-20146 и № 22-73-10141.
