Биофизики МФТИ установили, что высокометастатические клетки после нескольких циклов миграции в стесненном пространстве, имитирующем поры соединительной ткани, окружающей опухоль, приобретают устойчивость к химиотерапии. Результаты исследования впервые показали, что клетки тройного негативного рака молочной железы после нескольких циклов такого проникновения увеличивали свою агрессивность и устойчивость к лекарствам. Работа опубликована в журнале Scientific Reports.
Источник: сгенерировано по текстовому описанию статьи с помощью BioloGPT
Опухоли принято разделять на две группы. Первая — солидные («твердые»), клетки которых располагаются компактными группами, разделенными прослойками соединительной ткани, образуя опухолевую массу. Вторая — опухоли кроветворной и лимфатической системы. В стадиях инвазивного роста и метастазирования наиболее агрессивные опухолевые клетки начинают мигрировать за пределы своего первоначального местоположения. Они протискиваются через поры между волокнами соединительной ткани, способствуя дальнейшему распространению раковых клеток по телу. Этот процесс приводит к формированию вторичных опухолей — метастазов в различных органах человеческого тела. Именно метастазы остаются основной причиной смерти от рака — на них приходится около 90% летальных случаев.
«Одним из магистральных направлений нашей лаборатории является изучение влияния внешних механических и биологических воздействий на способность клеток новообразований становиться более агрессивными. Это заставляет их мигрировать и вызывать метастазы, а также приобретать устойчивость к действию лекарств. Для медицины — интересная и малоизученная тема», — рассказала Маргарита Пустовалова, заведующая лабораторией персонализированной химио-лучевой терапии МФТИ.
В своем исследовании ученые из МФТИ сравнивали линии MDA-MB-231 — высокометастатического и MCF7 — не метастатического рака молочной железы человека. Это два важных подтипа рака, каждый из которых имеет уникальные клинические характеристики. Рак молочной железы характеризуется разнообразными молекулярными подтипами и служит удобной моделью для изучения адаптации разных видов клеток опухоли к стрессу со стороны окружающей соединительной ткани.
Как и большинство видов рака, опухолевая масса рака молочной железы имеет весьма гетерогенный состав: там всегда есть место как быстро («спринтеры»), так и медленно («стайеры») мигрирующим клеткам. Недавние исследования подчеркнули важность влияния механических сигналов со стороны окружающих опухоль тканей на поведение раковых клеток. В частности, было показано, что миграция в стесненном пространстве вызывает значительные изменения в биофизических свойствах и поведении опухолевых клеток. Однако долгосрочные эффекты от такой повторной миграции на эти изменения клеток-«спринтеров» и -«стайеров» оставались плохо изученными.
«Опухоль характеризуется тем, что формирует достаточно жесткое микроокружение — ее ткань намного плотнее нормальных тканей. Под влиянием этих условий повышенной жёсткости в опухолевых клетках начинает меняться экспрессия генов, и сами клетки становятся более “мягкими”, что наделяет их способностью проникать через очень ограниченные пространства, например, в межклеточные промежутки и поры соединительной ткани. Такие “мягкие” клетки-”спринтеры” более активны и способны к наилучшему проникновению через стенки оплетающих опухоль кровеносных сосудов, обеспечивая распространение и рост метастазов в других органах», — прокомментировала Маргарита Пустовалова.
Ученые рассмотрели также важнейший процесс в прогрессировании рака и метастазировании — эпителиально-мезенхимальный переход опухолевых клеток. В течение этого процесса клетки теряют свои эпителиальные признаки и приобретают злокачественные признаки мезенхимо-подобных клеток, включая повышенные миграционные свойства. Черты стволовых клеток придают им повышенную устойчивость к воздействию лекарств. Изменения в маркерах этого перехода и появление маркеров стволовых клеток могут выявить изменения в лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
«Коллектив молодых исследователей нашей лаборатории показал, что обе клеточные линии, прошедшие несколько циклов миграции через ограниченные пространства, давали значительно больше потомства — колоний клеток, способных к дальнейшему воспроизводству себе подобных (рисунок 1). Однако только высокометастазирующие клетки-«спринтеры» рака молочной железы приобретали еще и свойства стволовых клеток, включая признаки так называемого гибридного эпителиально-мезенхимального перехода и устойчивость к воздействию химиопрепарата — цисплатина.
Интересно, что клетки рака молочной железы не уникальны: наши недавно опубликованные исследования показали, что подвергнутые такому же воздействию высокометастатические клетки немелкоклеточного рака легкого приобретают аналогичные свойства, причем были ли они изначально устойчивы к радиотерапи или химиотерапии, не имело значения. Кроме того, нашим молодым исследователям недавно удалось обнаружить, что выжившие после протонного облучения высокометастатические клетки в условиях жесткого микроокружения демонстрируют большую склонность к метастазированию, чем те же клетки в условиях пониженной жесткости микроокружения», — добавил Сергей Леонов, старший научный сотрудник лаборатории персонализированной химио-лучевой терапии МФТИ.
По словам ученого, полученные данные позволили выдвинуть важное с клинической точки зрения предположение о том, что любое воздействие, направленное на снижение жесткости опухолевой ткани и ее микроокружения, в сочетании с лучевой или химиотерапией может оказаться пригодным терапевтическим подходом, приводящим к снижению вероятности развития метастазов у пациентов после проведенного лечения. Однако это требует дальнейшего подтверждения на передовых современных in vivo моделях, которые были недавно разработаны в лаборатории.
Рисунок 1. Клоногенный анализ. (a) и (b), эффективность посева (PE, %) линий клеток MDA-MB-231 и MCF7 до (P, родительская) и после (CM) миграции в ограниченном пространстве; (c) Репрезентативные изображения колоний клеток MDA-MB-231 и MCF7, окрашенных красителем Гимза. Данные представляют собой средние значения ± SEM трех независимых экспериментов. Источник: Scientific Reports.
«Хотелось бы добавить, что в ходе исследования клинических образцов было обнаружено, что наибольшие метастазы давали опухоли, у которых внешний контур был не нарушен и был достаточно толстым. То есть под влиянием этой внешней оболочки, которая формируется в опухоли, клетки становятся более агрессивными. С этой точки зрения наша работа имеет еще и прогностическое значение. Обследуя образцы пациентов, мы, возможно, сможем неким образом предсказать дальнейшее развитие заболевания. С другой стороны, этот подход позволит выявлять устойчивость отдельных популяций опухолевых клеток к лечению. Это поможет подобрать лечение для конкретного пациента за счет определения его биоптата и анализа способности этих клеток приобретать устойчивость или, наоборот, становиться более чувствительными к проводимой терапии», — заключила Маргарита Пустовалова.
Это исследование вносит вклад в наше понимание адаптивных механизмов, лежащих в основе метастазирования и лекарственной устойчивости при раке молочной железы. Работа подчеркивает необходимость персонализированных подходов в лечении онкологических заболеваний, которые учитывают гетерогенные ответы различных подтипов раковых клеток на физические воздействия со стороны их микроокружения.
____________________________
Исследование выполнено при поддержке гранта РНФ (№23-24-00601) и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект № FSMG-2023-0015 и FSMG-2024-0045).
