Биофизики из МФТИ совместно с коллегами из Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН систематизировали процессы редактирования РНК, происходящие в раковых клетках. Они выяснили, что раковые клетки для выживания способны вносить «правки» в РНК своих генов. Учёные предполагают, что в будущем отредактированные опухолевые РНК смогут служить принципиально новыми биомаркерами для диагностики, прогноза и персонализации онкологических заболеваний. Работа опубликована в журнале Frontiers in Bioscience-Landmark.
Редактирование РНК — это важный естественный клеточный механизм, при котором специальные ферменты вносят изменения в уже синтезированные молекулы РНК, корректируя генетическую информацию в клетке. Такие правки помогают клетке гибко управлять работой генов, создавая дополнительные варианты белков. Этот механизм также позволяет здоровым клеткам эффективно защищаться от некоторых вирусов, а раковым клеткам позволяет быть устойчивым к терапии.
При этом вирусные РНК клетка организма редактирует до такой степени, что РНК теряют способность кодировать вирусные белки. В результате они становятся бесполезны для вируса и блокируют его размножение. Если этот природный механизм даёт сбой, возникают опасные «ошибки» — неправильно изменяются важные белки, отключаются защитные системы, что может привести к бесконтрольному делению клеток и развитию опухолей.
Рисунок. Действие ферментов AID/APOBEC в канцерогенезе. Это может привести либо к гибели раковых клеток (зелёная стрелка), либо к дальнейшему прогрессированию рака и увеличению генетической гетерогенности (красная стрелка). Создано с помощью BioRender.com. Источник: Frontiers in Bioscience-Landmark
Ферменты ADAR и APOBEC изменяют отдельные «буквы» в молекуле РНК: ADAR превращает аденин (А) в инозин (I), а APOBEC — цитозин (Ц) в урацил (У). В результате исследования ученые выяснили, что ферменты ADAR1 часто усиленно вырабатываются в раковых клетках, что связано с агрессивным течением меланомы, рака молочной железы и рака легкого. Продукт гена APOBEC3B вызывает мутации в ДНК, способствуя устойчивости к терапии при раке молочной железы. При этом редактирование РНК в некодирующих участках (например, в некоторых геномных повторах) может служить биомаркером для прогноза выживаемости пациентов.
Учёные предложили новый диагностический показатель — индекс редактирования геномных повторов Alu (AEI). Он оценивает уровень изменений в особых повторяющихся участках РНК (Alu-элементах), которые чаще всего подвергаются редактированию ферментами ADAR/APOBEC. Чем больше таких изменений, тем агрессивнее опухоль. Таким образом анализ РНК позволяет оценить злокачественность рака.
«Редактирование РНК — очень важная и относительно слабо исследованная посттранскрипционная модификация, которая изменяет транскриптом и протеом и влияет на многие клеточные процессы, включая сплайсинг, специфичность микроРНК, стабильность молекул РНК и структуру белка. Ферменты из семейства белков (APOBEC) и из семейства аденозиндезаминаз РНК (ADAR), редактирующие мРНК, могут изменять экспрессию генов, что приводит к развитию и прогрессированию опухоли. В результате опубликованной работы систематизированы знания о потенциальном использовании параметров редактирования РНК, таких как уровни редактирования, экспрессия генов ADAR и APOBEC, а также особенно часто редактируемых генов, в качестве нового поколения биомаркеров прогрессирования рака», — рассказал профессор МФТИ и Сеченовского университета Антон Буздин.
Перспективным направлением исследования является разработка CRISPR-систем нового поколения, где вместо классического фермента Cas9 (редактирует ДНК) используются модифицированные версии ADAR и APOBEC. Такой подход позволяет корректировать именно РНК — исправлять «опечатки» в уже синтезированных молекулах, не затрагивая геном. Это особенно важно для раковых клеток, где массовые изменения редактирования РНК (например, в Alu-элементах) нарушают работу сотен генов.
По словам исследователей, предварительные данные показывают, что направленная коррекция процессов редактирования может подавлять программы канцерогенеза в опухолевых клетках. В будущем такое таргетирование РНК может открыть путь к созданию персонализированной терапии, адаптированной под конкретные профили редактирования РНК в опухолях конкретных пациентов.
В дальнейшем учёные планируют разработать инструменты для точного прогнозирования течения рака на основе анализа редактирования РНК.
________________________
Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант 20-75-10071).
