Ученые из МФТИ и ЯГТУ создали новый класс молекул для борьбы с супербактериями, устойчивыми к большинству антибиотиков. С помощью катализаторов разработчики точно контролировали пространственную конфигурацию молекул и получили наиболее эффективные из них. Эти соединения открывают путь к созданию нового типа антибиотиков, а некоторые из них — и антиоксидантов. Результаты исследования опубликованы в журнале Molecules.
Постепенно мы приближаемся к эпохе, когда болезнетворные бактерии перестают реагировать на антибиотики и превращаются в сверхустойчивые супербактерии, опасные для жизни.
Уже сейчас от супербактерий гибнут тысячи людей по всему миру. Ученые полагают, что к 2050 году число жертв достигнет миллионов.
Причины кризиса — бесконтрольное и чрезмерное использование антибиотиков в медицине и животноводстве, а также медленные темпы разработки новых препаратов и быстрая адаптация бактерий. Поэтому сегодня для человечества так важно найти новые соединения с уникальным механизмом действия на патогены.
Прогнозируемое число жертв от супербактерий в 2050 году/ © The review on Antimicrobial Resistance.
Их поиском занимаются и в лаборатории клеточных и молекулярных технологий МФТИ. В новом исследовании учёные разработали новый класс гибридных молекул на основе доступного химического сырья — резорцинола и пиримидина — спирохроманопиримидины. Они имеют трёхмерную спироциклическую структуру: вокруг общего атома углерода находятся два кольца — хромановое и пиримидиновое.
По гипотезе учёных, полученные соединения бьют сразу по двум фронтам: хромановый фрагмент обеспечивает закрепление молекулы лекарства на поверхности бактериальной оболочки, а пиримидиновая часть молекулы ответственна за воздействие на метаболизм бактериальной клетки, нарушая ее жизненно важные процессы.
Молекулы синтезировали оригинальным методом: используя комбинированный кислотный катализатор учёные смогли осуществить синтез новых молекул, тщательно контролируя их пространственную конфигурацию. В итоге простым, доступным для промышленного применения методом удалось выделить разные пространственные изомеры спирохроманопиримидинов в чистом виде (одинаковые по составу молекулы, но с разным расположением атомов в пространстве).
«У вас могут быть одни и те же молекулы по составу, но стереоконфигурация атомов в пространстве играет важную роль, особенно в биологических процессах, в которых происходит взаимодействие малых молекул лекарств с активными центрами на поверхности объемных белковых молекул. Очень часто бывает, что один стереоизомер молекулы очень активно подавляет рост патогенных бактерий, а ее зеркальный собрат не действует на них совсем», — рассказала Елена Петерсен, заместитель заведующего лабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств МФТИ.
Эффективность действия разных пространственных изомеров оценили на способность подавлять рост важнейших патогенных микроорганизмов: золотистого стафилококка, кишечной палочки и других, в том числе штаммов бактерий, проявляющих невосприимчивость к действию известных антибиотиков. Испытания выявили чёткую зависимость активности молекулы от ее структуры. Одни соединения (5h, 6h и 5b) поражали стафилококк, а одна из них (5f) — кишечную палочку с рекордно низкой концентрацией (всего 2 мкг/мл).
Общий вид соединения 5h. Для визуализации молекулы использована CPK-цветовая схема (C: углерод — серый, N: азот — синий, O: кислород — красный, Cl: хлор — зеленый).
Особенно интересными оказались производные на основе пирогаллола (5h и 6h). Они проявили себя как мощные антиоксиданты, сравнимые по эффективности с витамином С. В перспективе их можно применять не только в качестве антибиотиков, но и для защиты клеток от окислительного стресса — причины серьёзных заболеваний.
Чтобы предсказать, как поведут себя молекулы в организме человека, учёные смоделировали их взаимодействие на платформах SwissADME и pkCSM. Результат показал, что некоторые соединения хорошо всасываются в кишечнике, могут преодолевать гематологический барьер и проникать в мозг. Это открывает потенциал для лечения инфекций центральной нервной системы
Отбор проб в лаборатории ИББ МФТИ. Фото пресс-службы МФТИ
«Сейчас мы находимся на стадии фундаментальных исследований: синтезировали соединения и подробно изучили их структуру. Первые испытания помогли оценить их активность против серии штаммов бактерий, а моделирование — потенциальное влияние на организм человека. Теперь мы планируем глубоко изучить механизм антимикробного действия данных соединений, а затем провести испытания на животных моделях», — подчеркнула Елена Петерсен.
_______________________________
Работа была выполнена учеными из Института химии и химической технологии Ярославского государственного технического университета, Центра трансфера фармацевтических технологий Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского, ИББ МФТИ, Кызылординского университета им. Коркыт Ата (Казахстан) и Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН.
