Становление микробного населения кишечника имеет ключевое значение для здоровья новорожденного. Если ребенок рождается преждевременно, у него развиваются характерные нарушения микробиоты. Ученые МФТИ с соавторами рассмотрели подобные случаи в новой публикации. В центре внимания — роль микробов и выделяемых ими короткоцепочечных жирных кислот (в первую очередь уксусной, пропионовой и масляной) в развитии опасного заболевания кишечника — некротизирующего энтероколита. Обзор опубликован в журнале Acta Naturae.
Недоношенный ребенок на 34 неделе в изолированном инкубаторе с кислородом. Фото: Alexander Grey / Unsplash
Значение микрофлоры нашего тела, прежде всего кишечного микробиома, сложно переоценить. Он играет решающую роль в иммунитете, влияет на нервную систему и даже содержит своего рода «второй геном» человека. В желудочно-кишечном тракте обитает до 1014 клеток, представляющих 100–1000 видов. Выделяя в кровоток множество соединений, эта экосистема регулирует ключевые физиологические функции нашего организма.
Неудивительно, что нарушение микробиома (дисбиоз) чревато негативными последствиями для здоровья. Проблема стоит особенно остро у недоношенных новорожденных. Они более других подвержены различным заболеваниям, включая инфекционные, а их кишечный микробиом отличается нестабильностью и низким разнообразием.
Микрофлора ребенка начинает формироваться сразу после появления на свет. На него влияют три главных фактора: как ребенок родился (естественным путем или с помощью кесарева сечения), питание (грудное вскармливание или использование смеси) и среда, в которой он живет. Поначалу состав микробов в кишечнике младенца постоянно меняется и окончательно стабилизируется только к двум-трем годам.
У недоношенных детей ситуация иная. Из-за того что они долго находятся в больнице, получают антибиотики и питаются через зонд, их микрофлора сильно отличается от здоровой. В условиях реанимации «полезных» бактерий в кишечнике становится меньше, зато поселяется много опасных микробов, которые нечувствительны к антибиотикам.
Известно, что в микробиоме кишечника глубоко недоношенных детей (рождены до 32-й недели беременности) зачастую преобладают грамотрицательные бактерии типа Proteobacteria, что является одним из главных факторов развития некротизирующего энтероколита (НЭК). Это очень опасное заболевание желудочно-кишечного тракта у новорожденных. При этом у младенцев, рожденных после 32-й недели вынашивания, заболевание встречается крайне редко.
Болезнь начинается с широко распространенного воспаления кишечной стенки, которое без своевременного лечения приводит к отмиранию тканей (некрозу) и может закончиться разрывом стенки кишечника (перфорацией).
Дисбаланс бактерий в кишечнике мешает выработке жирных кислот, которые жизненно необходимы для ребенка. В норме уровень этих веществ должен расти по мере развития, но если этот процесс нарушается, то увеличивается риск развития болезней. К сожалению, ученые пока не полностью изучили обмен этих кислот в организме детей, родившихся на ранних сроках.
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — важный регулятор состояния кишечника и показатель функциональной активности микробиоты. В физиологических концентрациях они участвуют в поддержании целостности кишечного барьера и регуляции местного иммунитета, однако как их дефицит, так и избыточное накопление могут быть связаны с повреждением кишечной стенки и воспалением. Именно поэтому КЦЖК рассматриваются не только как потенциальный защитный фактор, но и как чувствительные индикаторы патологических процессов в кишечнике.
КЦЖК синтезируются бактериальными клетками и отвечают за поддержание целостности кишечного барьера, а также регуляцию местного иммунитета. Однако в кале недоношенных детей с НЭКом — резкий дефицит как общего объема этих жирных кислот, так и отдельных их видов, а также нарушение их соотношений. Это подтверждает связь между нехваткой таких метаболитов и развитием болезни.
Схема патогенеза некротизирующего энтероколита (НЭК) у глубоко недоношенных детей. Источник: Acta Naturae
Несмотря на прогресс в медицинском сопровождении недоношенных новорожденных, показатели заболеваемости НЭКом среди детей с очень низкой массой тела остаются стабильно высокими. Опасность НЭКа делает необходимой разработку методов ранней диагностики. Использование специфических биомаркеров позволит распознавать воспаление на раннем этапе, что критически важно для своевременного начала лечения.
«Ключевой вызов заключается в противоречивости литературных данных об уровнях и динамике КЦЖК при НЭКе, что требует перехода от констатации дисбиоза к анализу его функциональных последствий. Для решения этой задачи необходимы многоцентровые исследования, направленные на валидацию эталонных значений короткоцепочечных жирных кислот и разработку алгоритмов для оценки индивидуального риска. Именно это станет основой для будущих персонализированных стратегий — от таргетных пробиотиков до терапии на основе самих микробных метаболитов»,— подчеркнула Наталия Стародубцева, доцент кафедры химической физики МФТИ.
К сожалению, сейчас большая часть знаний о роли КЦЖК получена в ходе опытов на мышах или в лабораториях. Поэтому необходимо больше информации о том, как эти патологические процессы протекают у реальных пациентов. Разобраться с непростой задачей можно с помощью современных «мультиомиксных» технологий, которые позволяют одновременно изучать гены бактерий, их активность и химический состав среды. Это поможет найти точные маркеры болезни и научиться предсказывать ее появление на самых ранних стадиях.
«Мы систематизировали современные представления о том, как кишечная микробиота и ее метаболиты — короткоцепочечные жирные кислоты — могут быть связаны с развитием некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных. Хотя статья носит обзорный характер, она также основана на нашем практическом опыте применения газовой хромато-масс-спектрометрии для количественного анализа короткоцепочечных жирных кислот в клинических исследованиях. Мы рассматриваем их как функциональные маркеры взаимодействия микробиоты и организма новорожденного. Эти подходы уже реализованы в наших недавних оригинальных исследованиях, посвященных динамике этих жирных кислот у недоношенных новорожденных, в том числе с диагнозом некротизирующего энтероколита»,— подытожил Евгений Кукаев, старший научный сотрудник Национального медицинского научно-исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Министерства здравоохранения РФ.
