© Mattias Karlén / The Nobel Committee for Physiology or Medicine
В этом году Нобелевскую премию по медицине и физиологии вручили трем ученым за открытие механизма регуляции уровня кислорода в клетке. «За науку» предлагает разобраться, что значит это открытие и почему это важно?
Кислородный Эверест
Без кислорода не было бы жизни на Земле, и без него клетки нашего организма не смогут преобразовать пищу в энергию. Каждый день наш организм следит, чтобы в крови было достаточное количество кислорода, неважно, дышите ли вы спокойно или бежите на электричку, хорошо питаетесь или не очень, расслаблены или волнуетесь перед ответственным событием.
Стартом исследований в области адаптации к гипоксии можно считать период конца 60-х годов XX века, когда физиологи приступили к внимательному изучению реакций организма человека на подъем в горы. Эверест был покорен совсем недавно (в 1953 году), начались попытки бескислородного восхождения. Эти исследования привели к открытию эритропоэтина — гормона, который выделяется в кровь в ответ на дефицит кислорода. Эритропоэтин стимулирует формирование эритроцитов, что обеспечивает улучшение снабжения тканей кислородом уже в течение нескольких часов после начала гипоксии.
Но как же наше тело понимает, что мы находимся в среде с низким содержанием кислорода, например, поднимаемся на Эверест, и адаптируется в ответ? Нобелевская премия 2019 года в области физиологии и медицины была присуждена трем ученым, которые смогли выяснить, как клетки человека чувствуют и адаптируются к окружающей среде с различным уровнем кислорода. Уильям Кейлин-младший (Гарвард, Институт онкологии Дана — Фарбер), сэр Питер Рэтклифф (Оксфорд, Институт Фрэнсиса Крика) и Грегг Семенца (Университет Джонса Хопкинса) независимо друг от друга разобрались в разных частях головоломки, и оказалось, что все сводится к паре белков.
Кто они
Питер Рэтклифф первоначально получил медицинское образование, затем перешел в молекулярную биологию. В конце 80-х его исследовательская работа была связана с изучением болезней почек, а в 1990 году Рэтклифф основал в Оксфорде лабораторию биологии гипоксии, которую возглавлял более 20 лет, поставив перед собой цель разобраться в механизмах регуляции экспрессии гена эритропоэтина.
Грегг Семенца до начала 90-х годов исследовал заболевания, обусловленные нарушениями эритропоэза, такие как талассемия. Также, как и Рэтклифф, в 90-х Семенца практически полностью переключился на исследование молекулярных и клеточных механизмов адаптации организма к гипоксии.
Уильям Кейлин-младший — специалист по опухолям, занимавшийся наследственным заболеванием Гиппеля — Линдау. Этот синдром выражается в повышенном риске возникновения рака. В 1988 году было установлено, что причиной заболевания являются мутации в гене VHL. Как выяснилось впоследствии, белок, кодируемый этим геном, является также одним из ключевых игроков в ответе клеток на вариации в концентрации кислорода в среде.
Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2019 год: Уильям Кейлин, Питер Рэтклифф и Грегг Семенца (слева направо). © Niklas Elmedhed / Nobel Media
Тогда и сейчас
Первый шаг сделал Семенца, который в 1995 году обнаружил и охарактеризовал ген, который кодирует белок, под названием фактор, индуцируемым гипоксией, или HIF-1 (hypoxia inducible factor). Последующие независимые кросс-атлантические исследования, проведенные им совместно с Рэтклиффом, показали, что HIF-1 действует так: когда концентрация кислорода низка, он изменяет активность многочисленных генов, таких как ген гормона эритропоэтина (EPO), который запускает выработку эритроцитов, чтобы до тканей доходило больше кислорода. Таким образом, клетки быстро адаптируются и выживают в среде с низким содержанием кислорода.
Независимые исследования Семенцы и Рэтклиффа показали, что чувствительность клеток к кислороду присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно вырабатывается EPО. Другой белок под названием VHL был описан Уильямом Кейлином-младшим, который обнаружил, что VHL ответственен за разрушение HIF, когда концентрация кислорода высока. Результаты, полученные этим трио, описывают в общих чертах молекулярный переключатель, триггером которого является концентрация кислорода.
Недавно выяснилось, что HIF играет ключевую роль в стимулировании роста раковых опухолей, поскольку он может активировать гены, ответственные за строительство новых кровеносных сосудов, а некоторые раковые опухоли и вовсе процветают в условиях низкого содержания кислорода. Также оказалось, что увеличение концентрации HIF в раковых клетках вызывает лекарственную устойчивость к химиотерапии. Фармацевтические компании в настоящее время работают над препаратами, нацеленными на HIF, в лечении некоторых видов рака. А если они придумают лекарства для активации нужных генов, врачи смогут лечить заболевания, связанные с низким содержанием кислорода в тканях, например, анемию или легочные заболевания.
Рэндалл Джонсон, член комитета Нобелевской премии, прокомментировал важность этого исследования, сказав, что «это открытие “для учебника”, и скоро дети 12 лет будут знать базовые аспекты работы клетки». В общем, не стоит переживать, что мы родились слишком поздно, чтобы исследовать Землю и открывать новые континенты: открытия, сделанные в наше время, уже становятся знаниями из энциклопедий, а мы — их современниками.
