Исследователи из Университета Южной Калифорнии, американской компании «Мерк», Сколтеха, МФТИ, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Шербрукского университета определили структуру человеческого рецептора BLT 1, который играет роль в воспалительных, инфекционных, аллергических и онкологических заболеваниях. Анализ структуры прояснил, как рецептор распознает партнеров по связыванию и взаимодействует с ними. Вышедшее по итогам работы в журнале Nature Communications исследование открывает возможности для разработки более эффективных лекарств от диабета 2-го типа и других болезней, воздействующих на рецептор BLT 1.
Структура и сайт связывания рецептора лейкотриена hBLT1. Michaelian, N., et al. Nature Communications (https://doi.org/10.1038/s41467-021-23149-1)
Рецепторы — белковые «устройства», при помощи которых клетки принимают и передают сигналы. Переносящая сигнал молекула (лиганд-агонист) связывается с рецептором, он меняет свою форму и тем самым передает сигнал дальше, например вовнутрь клетки, на которой расположен, вызывая те или иные физиологические последствия. Противоположная по своей роли молекула, лиганд-антагонист, присоединяясь к тому же рецептору, мешает пристыковке агонистов. И те, и другие соединения используются как лекарства, а в самом организме представлены в числе прочего гормонами.
Человеческий рецептор лейкотриена B4 1-го типа (hBLT1) регулирует воспалительные процессы, такие как набор T-лимфоцитов, а также пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Установлена связь рецептора с рядом болезней, в том числе астмой, гриппом, артритом, атеросклерозом, диабетом и раком.
С тех пор как hBLT1 открыли в 1997 году, предпринимались попытки подобрать пригодные в качестве лекарств лиганды к этому рецептору, однако у них наблюдались существенные побочные эффекты, низкая эффективность и сравнительно долгое время выведения из организма. Эти недостатки, вероятно, объясняются низкой специфичностью известных лигандов: они не только связываются с hBLT1, но и участвуют в других взаимодействиях — нежелательных. Понимание структуры рецептора и механизма связывания с ним лигандов поможет разработке более совершенных селективных лекарств.
Недавно опубликованная работа коллектива авторов из России, США и Канады прояснила структуру и механизм работы hBLT1.
Вадим Черезов, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ и лабораторией Университета Южной Калифорнии, прокомментировал: «Мы определили кристаллическую структуру с разрешением 2,9 ангстрем рецептора в комплексе с селективным антагонистом MK-D-046, разработанным Merck & Co. Эта структура должна помочь рациональному дизайну более совершенных препаратов для лечения диабета 2-го типа и других заболеваний воспалительной природы»
В работе определение структуры комплекса рецептора и лиганда дополняется за счет экспериментального метода, известного как сайт-специфический мутагенез, а также метода молекулярного докинга, который моделирует присоединение MK-D-046 к hBLT1.
По словам старшего преподавателя Сколтеха Петра Попова, «таким образом были установлены основные факторы, определяющие межмолекулярное взаимодействие рецептора с его лигандами».
Из результатов анализа структуры hBLT1 стало ясно, как рецептор распознает лиганды и связывается с ними. В частности, ученые указывают на вероятное существование в мембране рецептора канала, через который осуществляется доступ лиганда. Работа также указывает на возможные механизмы связывания эндогенных агонистов, то есть тех веществ, которые производятся самим организмом для активации рецептора.
Сделанные исследователями выводы о строении и работе рецептора hBLT1 открывают возможности для структурно-ориентированного дизайна лекарств.
