Как сыграть в домино, выстроив в цепь вместо фишек нужные органические соединения, а на выходе получить биологически активные вещества знают ученые ИОХ РАН и МФТИ. Они разработали трехстадийный способ синтеза ранее неизвестных производных пирролизидина, которые будут востребованы в фармацевтике и медицине. Ключевым этапом процесса являются домино-реакции. Результаты исследований опубликованы в The Journal of Organic Chemistry.
Пирролизидин — гетероциклическое органическое соединение или гетероцикл, представляющий собой систему из двух пирролидиновых колец, имеющих общий атом азота (Рисунок 1). Гетероциклы — это соединения, циклы которых образованы не только углеродом и водородом, но и атомами других элементов, т.е. гетероатомами.
Рисунок 1. Структурные формулы пирролизидина а) и пирролидина б). Источник: PubChem.
Пирролизидин представляет собой бесцветную маслянистую жидкость с запахом аммиака. Стоит отметить, что 10 % водный раствор аммиака всем известен как медикамент под названием нашатырный спирт. Благодаря резкому запаху и раздражающему действию на слизистые дыхательных путей, нашатырный спирт используют для возбуждения дыхания и выведения больных из обморочного состояния. Такой запах трудно с чем-то перепутать!
Пирролизидин проявляет химические свойства, характерные для третичных аминов — органических производных аммиака, а именно: слабые кислотные и сильные основные свойства, а также он легко окисляется. Пирролизидин является основой пирролизидиновых алкалоидов — большой группы, включающей в себя более 600 азотсодержащих органических соединений природного происхождения и их окисленных форм. Пирролизидиновые алкалоиды синтезируют более 6 000 растений, в частности, растения семейства сложноцветных, бурачниковых, люпиновых и других. Например, такие культурные растения как подсолнечник и цикорий, декоративные — астры и георгины, лекарственные — календула и тысячелистник.
Синтез производных пирролизидина и изучение их биологической активности — перспективное научное направление, его развитие поможет человечеству справиться с рядом болезней. Наибольший интерес представляют такие производных пирролизидина, которые являются метаболически стабильными, т.е. не участвуют в организме в химических и энергетических превращениях, но при этом проявляют свойства, характерные для пептидов. Пептиды — класс соединений, стоящий между белками и аминокислотами, цепочечные молекулы пептидов содержат от 2 до 100 остатков аминокислот.
Следует отметить, что синтезировать производные пирролизидина весьма проблематично. Причина в том, что производные ненасыщенных N-гетероциклов получают, как правило, в ходе реакций конденсации. Под реакцией конденсации понимают образование органического соединения более сложного строения, чем исходные реагенты, сопровождающееся выделением простого вещества, обычно аммиака или воды. Получение пирролизидина осложняются тем, что он имеет насыщенный N-гетероциклический каркас, следовательно, хорошо известные методы гетероциклического синтеза, основанные на реакциях конденсации, работать не будут. Ключом к решению обозначенной проблемы является разработка способа получения функционализированного, т.е. реакционно-способного, соединения-предшественника с линейным строением и последующая его циклизация в ходе домино-реакций.
Домино-реакции — это каскад реакций, которые происходят в одном сосуде одна за другой без добавления дополнительных реагентов. Такое название реакции получили из-за аналогии с эффектом домино: когда фишки ставят вертикально друг за другом, и падение первой фишки вызывает последовательное падение всех остальных. В домино-реакциях внешнее воздействие на молекулу-предшественника вызывает каскад превращений, приводящих к глубокой перестройке ее структуры. Эти реакции особенно ценят, потому что они позволяют получать сложные по структуре молекулы быстро и эффективно — в минимальное число стадий и без трудоемкого и затратного выделение промежуточных полупродуктов.
Именно такой подход взяли за основу ученые ИОХ РАН и МФТИ (Рисунок 2). Сначала они с помощью реакций циклизации получили N-оксиды изоксазолина из соответствующих алифатических и ароматических нитроалкенов. Затем ученые в течение 3,5 часов при давлении 40 бар и температуре 60 °C на диоксиде платины, называемом также катализатором Адамса, проводили реакцию присоединения водорода к N-оксидам изоксазолина и последующее получение лактамов — циклических амидов аминокислот. Завершающая образование целевых пирролизидинонов стадия лактамизации проводилась при кипячении с обратным холодильником, во время которого пары растворителя (толуола) конденсировались и возвращались обратно в систему. После этого исследователи использовали колоночную хроматографию, где специальное вещество-носитель, силикагель в виде гранул размером 0,04—0,06 мм, словно губка, избирательно извлекало продукты реакции из реакционной смеси. Так были синтезированы ранее неизвестные пирролизидин-3-оны, выход которых составил 25—75 %.
Рисунок 2. Синтез полизамещенных пирролизидин-3-онов. Источник: The Journal of Organic Chemistry.
«Ключевой стадией синтеза является домино-рециклизация функционализированных изоксазолин N-оксидов, протекающая в автоклаве через восстановление нитро-фрагмента до амино-группы и последующие ее циклизации на карбонильную и сложноэфирные группы», — поясняет профессор Алексей Сухоруков, заведующий лабораторией органических и металл-органических азот-кислородных систем ИОХ РАН.
«В ходе процесса возможно образование четырех диастереомеров — молекул, имеющих одинаковое строение, но отличающихся пространственным расположением атомов, — но выход одного из диастереомеров значительно больше, чем других», — добавляет Светлана Аксенова, студентка кафедры химической физики функциональных материалов Физтех-школы электроники, фотоники и молекулярной физики МФТИ.
В ходе исследований ученые ИОХ РАН и МФТИ разработали и апробировали трехстадийный способ получения полизамещенных пирролизидин-3-онов из следующих реагентов: нитроалкенов, илидов серы, стабилизированных сложноэфирной группой, и метилвинилкетона. С помощью данного способа ученые получили модификации известных биологически активных веществ, среди которых ингибитор фосфодиэстеразы-4, применяемый в комплексной терапии болезней дыхательных путей, и антагонист рецепторов нейрокинина, снижающий риск развития послеоперационных осложнений в виде тошноты и рвоты.
