Злокачественные опухоли яичников часто развивают устойчивость к традиционным методам лечения. В большинстве случаев с заболеванием борются с помощью хирургического вмешательства и повторных циклов химиотерапии на основе препаратов группы платины. Изначально опухоль хорошо реагирует на терапию, но затем неизбежно развивается лекарственная устойчивость. Это приводит к рецидиву примерно у 80 % пациентов в течение 6–12 месяцев после химиотерапии.
Ученые ФНКЦ ФХМ им. Лопухина ФМБА России и МФТИ с коллегами исследовали на клеточном уровне это явление и пришли к выводу, что именно погибающие опухолевые клетки способны сделать соседние выжившие опухолевые клетки более агрессивными и устойчивыми к лечению. Результаты исследования подчеркивают, что внеклеточная коммуникация может быть одним из ключевых факторов резистентности к терапии рака яичников. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Несмотря на терапевтические достижения, рак яичников продолжает демонстрировать самый высокий уровень смертности среди гинекологических злокачественных новообразований. Приобретение опухолевыми клетками лекарственной устойчивости долгое время рассматривалось как процесс, полностью ограниченный внутренними молекулярными событиями. Однако последние данные указывают на интересный сценарий, в котором гибель опухолевых клеток, вызванная первоначальной терапией, способствует последующему размножению выживших клонов. Согласно данным секвенирования РНК одиночных клеток, такие устойчивые субпопуляции клеток рака яичников либо предсуществуют в начале опухолеобразования и разрастаются после химиотерапии, либо генерируются во время ее проведения. При этом точный механизм, управляющий ускоренным разрастанием устойчивых клонов, остается неясным.
«В нашем исследовании мы изучали основанный на данном явлении процесс приобретения клетками рака яичника химиорезистентности. Мы заметили, что во время химиотерапии именно опухолевые клетки значительно усиливают секрецию внеклеточных везикул, которые затем, проникая в соседние выжившие опухолевые клетки, делают их более устойчивыми к химиотерапии. В связи с этим мы тщательно проанализировали, как изменяются профили секреции погибающих под действием химиотерапии опухолевых и нормальных клеток в условиях ex vivo и in vitro. Наши результаты позволили обнаружить ряд сигнальных молекул, которые помогают раскрыть молекулярный механизм, способствующий приобретению химиорезистентности», — рассказала об исследовании Виктория Шендер, первый автор публикации, заведующая лабораторией молекулярной онкологии Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. акад. Ю. М. Лопухина ФМБА России.
«Химиотерапия очень токсична, и врачи не могут сразу ввести в организм дозу препарата, способную полностью убить все опухолевые клетки. Это достаточно сложный процесс, часть опухолевых клеток могут существовать в виде конгломератов — сфероидов, где они просто спрятаны в глубине других клеток — или быть покрытыми фиброзной капсулой, что затрудняет лекарству доступ к ним. При этом во время химиотерапии погибающие опухолевые клетки становятся неотъемлемой частью микроокружения опухоли, высвобождая молекулы, стимулирующие разрастание оставшихся опухолевых клеток. Нам хотелось узнать, как проходит этот процесс непосредственно в организме. Карциномы яичников предоставляют уникальную возможность для таких исследований», — отметил Георгий Арапиди, заведующий лабораторией системной биологии Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. акад. Ю. М. Лопухина, доцент кафедры молекулярной и трансляционной медицины МФТИ.
Рак яичников часто сопровождается асцитом — чрезмерным накоплением жидкости в брюшной полости в результате распространения опухолевых клеток с пораженного яичника. В таких случаях лечение начинают не с хирургического вмешательства, а с предоперационной химиотерапии для уничтожения максимального количества опухолевых клеток. Химиотерапия обычно достигает снижения объема асцита до 80 %. При этом в асците опухолевые клетки вместе с ассоциированными с ними иммунными и стромальными клетками создают уникальную микросреду, которая способствует прогрессированию рака, развитию химиорезистентности и подавлению иммунной системы.
Для изучения этой микросреды ученые использовали коллекцию парных асцитических жидкостей от одних и тех же пациентов до и после химиотерапии.
«Прежде всего, мы проанализировали, как изменился репертуар белков на фоне химиотерапии, и обнаружили большое количество белков, регулирующих сплайсинг пре-мРНК, которые при нормальных условиях должны располагаться в ядре клеток. Мы показали, что именно асциты после химиотерапии, обогащенные такими белками, приводили к возникновению более агрессивного фенотипа опухолевых клеток. В этих клетках в значительной степени активировалась экспрессия генов, связанных с регуляцией клеточного цикла и репарацией ДНК. Эти процессы крайне важны для эффективной защиты опухолевых клеток от цисплатина. Интересно, что, смоделировав этот процесс в условиях in vitro с использованием клеточных линий, мы получили схожие результаты. С помощью различных биохимических методов мы показали, что у таких клеток, получивших порцию внеклеточных везикул с компонентами сплайсосомы, эффективнее работает процесс репарации ДНК, они быстрее реагируют на стресс и быстрее восстанавливают ДНК в ответ на химиотерапию», — подытожила Виктория Шендер.
Понимание природы внеклеточных сигнальных сетей и разработка подходов к их ингибированию могли бы повысить эффективность стандартной химиотерапии.
__________________________
В исследовании приняли участие ученые из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. Ю. М. Лопухина, Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина-Овчинникова, МГУ, Института биофизики будущего МФТИ, Российского химико-технологического университета им. Д. И. Менделеева, Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирского государственного университета, Казанского федерального университета, Национального медицинского научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова, Российского научного центра рентгенорадиологии, Exosome Analytics (Франция), Шаньдунского университета (Китай), Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН, НИИ системной биологии и медицины Роспотребнадзора.
Научная статья: Shender, V.O., Anufrieva, K.S., Shnaider, P.V. et al. Therapy-induced secretion of spliceosomal components mediates pro-survival crosstalk between ovarian cancer cells. Nat Commun 15, 5237 (2024)
