Доксорубицин — это эффективное лекарство от онкологических заболеваний, однако он имеет серьезные побочные эффекты. Сделать препарат безопаснее и добиться лучшего результата лечения можно с помощью адресной доставки. Новая работа ученых МФТИ посвящена разработке магнитных наночастиц на основе оксида железа, нагруженных доксорубицином. Исследователи добились повышенного содержания в них препарата, а также усилили его токсичность для раковых клеток. Результаты опубликованы в журнале «Молекулярная биология».
Дизайн исследования. а – Синтез и модификация наночастиц. б – Схема экспериментов по оптимизации условий сорбции и тестированию наночастиц с максимальной загрузкой доксорубицина (ДОК). КМД – карбоксиметилдекстран. Источник: журнал «Молекулярная биология»
По мере старения населения Земли онкологические заболевания встречаются все чаще. Ученые постоянно создают все новые лекарства, призванные преодолеть устойчивость рака, а также ищут способы их направленной доставки. Это актуально и для доксорубицина, широкого применяемого цитотоксического препарата с высокой противоопухолевой активностью. Он показал себя эффективным в отношении различных злокачественных новообразований, таких как карциномы, саркомы, рак молочной железы и рак крови.
Однако применение доксорубицина связано с серьезными побочными эффектами, затрагивающими сердце, почки, печень и мозг. В частности, повреждаются кардиомиоциты сердца, что может привести к сердечной недостаточности. Бороться с побочными эффектами можно, используя адресную (направленную) доставку препарата: такие методы повышают концентрацию препарата непосредственно в опухоли, снижая вред для остального организма. Более того, таргетная доставка повышает терапевтический эффект препарата, помогая успешнее уничтожать злокачественные новообразования.
Для адресной доставки лекарств на данный момент разрабатываются различные наночастицы на основе белков, липидов, различных полимеров, углеродных материалов, соединений на основе кремния, железа, серебра, золота и металлоорганических каркасов.
Особенно перспективны наночастицы из оксидов железа — такая платформа для адресной доставки имеет ряд преимуществ. Во-первых, это суперпарамагнетизм,— свойство вести себя подобно материалам-парамагнетикам, т. е. притягиваться магнитом только в присутствии сильного магнитного поля. Таким образом, эти наночастицы можно концентрировать в опухоли с помощью магнитов. Во-вторых, их можно отслеживать с помощью магнитно-резонансной томографии, оценивая эффективность доставки лекарства и контролируя эффект терапии.
Далее, чтобы повысить устойчивость и снизить токсичность, наночастицы дополнительно покрывают биосовместимыми оболочками. Они также увеличивают загрузку доксорубицина на наночастицу, а значит улучшают результат терапии.
Российские ученые решили усовершенствовать технологию получения таких наночастиц для доставки доксорубицина. Они использовали условия, при которых антибиотик выпадает в осадок, чтобы добиться его максимальной адсорбции (осаждения на поверхность наночастиц).
Вначале исследователи синтезировали наночастицы на основе магнетита — это смесь оксидов железа (II) и (III). Наночастицы стабилизировали с помощью полимерного покрытия. Далее изучали эффективность загрузки и образования осадка доксорубицина при различных концентрациях препарата, времени его инкубации и в разных буферных растворах.
Буферными растворами в химии называют такие системы, которые способны сохранять стабильный показатель кислотности при добавлении в них кислот или щелочей. В исследовании использовали ряд буферов, различающихся по ключевым осмотическим и электрохимическим свойствам, включая осмолярность, ионную силу и значение pH. Оказалось, что загрузка доксорубицином особенно эффективна в растворах, где быстрее образуется осадок лекарства, т. е. в одномолярных фосфатном и боратном буферах.
В фосфатном буфере исследователям удалось добиться загрузки 886 микрограммов доксорубицина на каждый грамм наночастиц. Осаждение препарата на них достигло 90% от начальной концентрации лекарства в растворе при эксперименте, длящемся три часа. При этом выделение доксорубицина из наночастиц сильно зависело от показателя кислотности и усиливалось при его понижении.
Далее ученые оценили способность полученных наночастиц убивать опухолевые клетки рака молочной железы линии EMT-HER2. Оказалось, что полученные в способствующих выпадению осадка условиях наночастицы имели цитотоксичность в восемь раз выше, чем наночастицы, загруженные в условиях без образования осадка.
Разработанные наночастицы представляют собой перспективную платформу для целевой доставки доксорубицина в опухолевую ткань и могут лечь в основу будущих клинических исследований.
«Иногда открытия в медицине рождаются не в результате сложных вычислений, а благодаря счастливой случайности. Ключевой прорыв в исследовании, позволивший получить наночастицы с необычно высокой загрузкой противоопухолевого препарата доксорубицина, был сделан случайно — в результате ошибки при приготовлении буферного раствора. Мы уже получили обнадеживающие результаты испытаний на модельных животных и рассчитываем, что в перспективе наша наноплатформа сможет лечь в основу новых методов лечения рака молочной железы»,— поделилась Анастасия Куртова, научный сотрудник лаборатории биохимических исследований канцерогенеза Институт биофизики будущего МФТИ.
Научная статья: Куртова А. И., Светлакова А. В., Колесникова О. А., Шипунова В. О. Оптимизация цитотоксических свойств системы доставки доксорубицина на магнитных наночастицах // Молекулярная биология. 2025. Т. 59. №2. C. 288–298. doi: 10.31857/S0026898425020108
