Ранний неонатальный сепсис — опасная инфекция, которая развивается в течение первых 72 часов жизни и остается важной причиной заболеваемости и смертности у недоношенных детей. Поэтому ученые МФТИ, Национального медицинского научно-исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова и их коллеги провели пилотное исследование на 49 глубоко недоношенных младенцах.
Исследователи выявили характерные изменения профиля короткоцепочечных жирных кислот, показав роль кишечного метаболизма в сепсисе новорожденных. Результаты получены при поддержке РНФ (грант №24-25-00068) и опубликованы в журнале life.
Кишечник и его микробное население играют огромную роль в состоянии здоровья человека. Это касается не только переваривания и усвоения пищи, но и иммунитета, состояния нервной системы и т. д. Все больше данных свидетельствуют, что кишечник может играть активную роль в системном воспалении. Судить о нем позволяет временная динамика важных метаболитов, которые выделяют бактерии: короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Они принимают участие в созревании эпителия и иммунной регуляции.
Профиль КЦЖК важно изучать для оценки состояния новорожденных и последствий раннего неонатального сепсиса, а также для прогнозирования риска осложнений, включая некротизирующий энтероколит. Оба состояния относятся к числу самых тяжелых и социально значимых болезней недоношенных детей. Незрелая иммунная система и в целом чувствительные органы делают их уязвимыми перед патологиями, которые угрожают жизни. Оба заболевания вносят большой вклад в смертность младенцев и нарушения развития их нервной системы, а также другие осложнения.
И некротизирующий энтероколит, и ранний неонатальный сепсис развиваются при контакте хрупкого детского организма с быстро меняющимся составом микробов в окружающей среде. Это определяет растущий интерес к связи образующихся в кишечнике метаболитов (в том числе КЦЖК) со склонностью ребенка заболеть и течением болезни.
Проблеме посвящено новое исследование российских ученых. Это пилотное проспективное лонгитюдное когортное исследование. Проспективное означает, что для него специально набирали участников, фиксировали их исходное состояние и следили за его развитием. Лонгитюдное — значит продолжительное во времени, когортное предполагает сравнение разных групп (когорт), а пилотное свидетельствует, что работа небольшая и носит предварительный характер.
Всего рассмотрели 49 глубоко недоношенных детей — они провели в чреве матери 32 недели или меньше вместо 40 недель. Все эти дети были идентифицированы как имеющие высокий риск развития некротизирующего энтероколита (НЭК). Затем их поделили на две когорты: с ранним неонатальным сепсисом и без него.
Чтобы описать состояние маленьких пациентов в динамике, у них брали пробы стула в заранее определенные временные точки — третий, седьмой, 14-й, 21-й и 28-й дни жизни. Образцы анализировали с использованием масс-спектрометрии с газовой хроматографией (ГХ-МС) для количественного определения 12 КЦЖК, включая разветвленные жирные кислоты и среднецепочечные жирные кислоты.
Исследователи оценили как абсолютные концентрации, так и относительные доли отдельных жирных кислот. Особенно важно было рассчитать именно пропорции, например соотношение концентраций уксусной и пропионовой кислот. Отмечали различия между наблюдаемыми группами в конкретные временные точки, используя дискриминантный анализ частичных наименьших квадратов (PLS-DA).
В пробах, взятых на третий день жизни у детей с неонатальным сепсисом, заметны отчетливые изменения в составе КЦЖК, включая низкую долю уксусной кислоты (86,6% вместо 94,5% в группе без сепсиса). В то же время возросло относительное содержание других жирных кислот — пропионовой, валериановой и разветвленных кислот. Отношение концентрации уксусной кислоты к остальным компонентам были заметно меньше при сепсисе (в том числе пропорции уксусная / пропионовая и уксусная / изомасляная кислоты), что указывает на раннее уменьшение доли уксусной кислоты.
Анализ данных PLS-DA для первого забора проб позволил уверенно разделить две когорты младенцев. В том числе за счет повышенного содержания кислот, отличных от уксусной. Во взятых позднее образцах такие различия со временем становились все меньше.
Ученые отметили, что оценка динамики соотношений оказалась более информативной, чем рассмотрение самих значений концентраций. На их основе удалось выявить кратковременные изменения в кишечных метаболитах (сигнатуры), сопутствующие системной инфекции.
Эти результаты впервые показывают в динамике, как ранний неонатальный сепсис сопровождается изменениями кишечного метаболизма. Они должны стать основой для более крупных многоцентровых исследований (т. е. проводимых в нескольких медицинских учреждениях одновременно).
Такие испытания будут сочетать изучение траекторий концентрации короткоцепочечных жирных кислот с описанием микробиома и иммунного статуса для улучшения ранней оценки риска системной инфекции в группах подверженных новорожденных.
«Мы проследили, как меняется метаболизм кишечной микробиоты у глубоко недоношенных новорожденных в течение первого месяца жизни. С помощью масс-спектрометрии с газовой хроматографией мы измеряли содержание короткоцепочечных жирных кислот (от уксусной до гексановой, включая разветвленные формы) и сравнили их динамику у детей с ранним неонатальным сепсисом и без него.
У новорожденных, находящихся в реанимации с первых дней жизни и подвергающихся интенсивной терапии, такие метаболические изменения могут отражать ранний дисбаланс взаимодействия между микробиотой и организмом новорожденного.
В нашей когорте также наблюдались случаи некротизирующего энтероколита, и полученные результаты приближают нас к поиску его ранних метаболических маркеров, однако для разработки надежных диагностических моделей этого заболевания потребуются крупные многоцентровые исследования»,— пояснил Евгений Кукаев, сотрудник кафедры физической химии МФТИ.
______________________________
Научная статья: Kukaev E.; Krogh-Jensen O.; Starodubtseva N.; Tokareva A.; Nikitina I.; Lenyushkina A.; Frankevich V.; Sukhikh G. Longitudinal Fecal Short-Chain Fatty Acid Trajectories in Preterm Infants with Early-Onset Neonatal Sepsis: A Pilot Study. Life 2025, 15, 1943. https://doi.org/10.3390/life15121943
В исследовании принимали участие научные сотрудники из МФТИ, НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова, Института энергетических проблем химической физики им. В. Л. Тальрозе (ФИЦ химической физики им. Н. Н. Семенова РАН), Сеченовского университета и Сибирского государственного медицинского университета (Томск).
