Перспективным методом лечения онкологических заболеваний стала иммунотерапия. Она основана на изменении состояния иммунной системы и появилась совсем недавно, но уже хорошо зарекомендовала себя при 15 различных типов рака. Однако положительные результаты ICI (иммунотерапии контрольных точек), как правило, регистрируют лишь у 20-30% пациентов. Авторы нового исследования — ученые из МФТИ и других российских научных и клинических центров, — использовали клинические данные 85 пациентов и смогли выявить новые биомаркеры эффективности ICI. Они могут быть использованы для подбора персонализированного лечения онкологических пациентов. Работа опубликована в журнале Frontiers in Immunology.
Методы лечения в онкологии динамично развиваются. К традиционным и довольно опасным из-за побочных эффектов радиационной и химиотерапии добавилась таргетная терапия. Она прицельно действует на конкретные молекулы-мишени раковых клеток, которые участвуют в злокачественном перерождении и росте опухоли.
Кроме того, недавно появилась иммунотерапия с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек (по-английски immune checkpoint inhibitors, ICI). Эти иммуноонкологические препараты действуют на опухоль не напрямую, а косвенно, — за счет влияния на иммунную систему пациента.
Их мишени — это особые регуляторные молекулы, которые могут «выключать» ответ иммунитета на определенные стимулы. Например, PD-1 (programmed cell death 1) — мембранный белок, который участвует в дифференцировке иммунных клеток. Другая мишень ICI — белок PD-L1, — это один из лигандов PD-1, который его избирательно связывает. Механизм действия PD-1 связан со стимуляцией апоптоза, то есть программируемой клеточной смерти.
Сбалансированное взаимодействие PD-1 и PD-L1 необходимо для адекватного иммунного ответа: избежания избыточного воспаления и аутоиммунных болезней. Однако опухоли научились обращать эту систему себе на пользу — на поверхности их клеток есть молекулы PD-L1. Они связываются с PD-1 на T-лимфоцитах и подавляют активность иммунных клеток, мешая им бороться с опухолью.
Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек уже показала эффективность при многих типах рака. Подход продолжает активно развиваться, однако имеет и свои ограничения. Среди них высокая стоимость и ответ на лечение лишь для 20-30% пациентов. Остается открытым вопрос: какие факторы определяют хороший результат в одних случаях и его отсутствие — в других?
Проблеме поиска биомаркеров чувствительности к терапии ICI посвящена новая статья в журнале Frontiers in Immunology. Ее авторами стали ученые из МФТИ, Сеченовского Университета, ИБХ РАН и Онкологического центра ГКБ им. Юдина (Москва). Они использовали данные 85 пациентов с раком легкого, которые получали лечение ингибиторами PD-1, PD-L1 или теми и другими одновременно.
Антон Буздин, заведующий лабораторией трансляционной геномной биоинформатики МФТИ рассказывает: “Для анализа мы использовали фиксированные образцы опухолей, доля раковых клеток в которых превышала 60%. Их отбирали до начала иммунотерапии. В каждом случае получали полные профили работы генов на уровне РНК, а также последовательности генома опухолевых клеток, кодирующие белки. Эта информация помогла узнать, какие молекулярные пути в опухоли активированы или, наоборот, подавлены. Мы также учли историю болезни каждого из пациентов и исход лечения”.
Ученые рассмотрели в общей сложности 403 предполагаемых биомаркера, которые могут быть важны при терапии ICI. Среди них — мутационная нагрузка опухоли (то есть число в ней новых мутаций), количество приобретенных ей специфических антигенов, конкретные мутации в геноме, уровень экспрессии отдельных маркерных генов, диагностические генные подписи, и так далее. Авторы впервые оценили уровень активности 188 молекулярных путей, связанных с контрольными иммунными точками. Дополнительно с помощью компьютерных алгоритмов на основе модели человеческого интерактома (полного набора взаимодействий между молекулами в клетке) ученые описали еще 19 таких путей.
Среди рассмотренных биомаркеров 45 оказались статистически значимо связаны с периодом выживаемости без прогрессирования болезни. Еще 44 определяли успешность терапии, причем восемь биомаркеров попали в оба списка. Авторы отобрали среди них пять и создали на их основе методику для оценки целесообразности использования ICI. Ее проверили на независимых выборках реальных пациентов, что показало хорошую предсказательную силу разработанного метода. Это делает его перспективным для практического использования — при подборе персонализированной терапии у раковых больных.
